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1、细胞生物学细胞生物学 西北农林科技大学 生命科学学院细胞生物学教研室 李绍军（） 第九章 细胞信号转导 1 1 细胞信号转导概述细胞信号转导概述 2 2 信号转导途径信号转导途径 细胞内受体 细胞表面受体（离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体、酶联受体） 3 3 不同信号途径的汇集，分散及交叉对话不同信号途径的汇集，分散及交叉对话 主要内容 第一节第一节 细胞信号转导概述细胞信号转导概述 多细胞生物是一个有序、协调的细胞社会，各细胞即有相对独立 的生命活动单位，又对整个细胞社会有所助益。这种有序和协调 是建立在细胞间信息交流即细胞通讯基础之上的。 一、细胞通讯细胞通讯的主要方式 分泌化学信号通讯：
2、细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号 分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。 细胞间接触依赖性通讯：如神经元分化过程中通过膜上信号分子Delta抑制与 其接触的其他上皮细胞分化为神经元（Notch信号通路）。精子和卵子之间的 识别与受精。不同物种（病原体与寄主） 细胞间直接联通（通讯连接）通讯：如间隙连接和胞间连丝。间隙连接连接 子中央为直径1.5nm的亲水性孔道，允许小分子如Ca2+、cAMP通过。协同相邻 细胞对外界信号的反应，如可兴奋细胞的电耦联现象(电紧张突触)。 除细胞间通讯外，单细胞生物、多细胞生物部分细胞还可感受外界物理和化 学信息，作出相应的生理反应。 内分泌：
3、内分泌激素随血液 循环长距离长距离运输至全身，作 用于靶细胞。 旁分泌：信号分子通过扩散 作用于邻近邻近的细胞。包括： 各类细胞因子；气体信 号分子。 化学突触信号传递：神经神经递 质经突触作用于靶细胞。 自分泌：信号发放细胞和靶 细胞为同类或同一个同类或同一个细胞， 常见于癌变细胞。 细胞间接触依赖性通讯 细胞间直接联通（通讯 连接）通讯 动物间隙连接和植物胞间连丝 间隙连接 分泌化学信号通讯分泌化学信号通讯 细胞间接触依赖性通讯 内分泌。 旁分泌 化学突触信号传递 自分泌 细胞信息传递途径 细胞感受胞外信号后通过信号转导进入细胞，引起生理细胞反应。 胞外信号转导途径的步骤： 信号细胞释放信
4、号分子； 转运信号分子至靶细胞； 质膜表面受体对信号的识别激活受体，信号跨越质膜； 信号在细胞中传递至效应分子； 引发细胞代谢、功能、基因表达等的改变； 信号解除使细胞反应停止。 二、信号分子及受体二、信号分子及受体 （一）信号分子（物理、化学信号） 化学信号： 气体信号分子；疏水性信号分子； 亲水性信号分子。 成分：短肽、蛋白质、气体分子（如NO）、 氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、脂类、类固醇 等。 特点：特异；高效。 （二）受体 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子），分子上具有配体结合区域和产 生效应的区域。几乎全为蛋白质且大多为糖蛋白。 受体可分为细胞内受体和细胞表面受体； 细胞表面受
5、体主要有三类：离子通道耦联受体，G蛋白耦联受体，酶联受体。 特点：特异性；饱和性；高度的亲和力。 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有 特征有关。 （1）相同信号可产生不同效应：如Ach可引起骨骼肌收缩、心肌收缩频率降低， 唾腺细胞分泌。不同细胞有不同受体 （2）不同信号可产生相同效应：如肾上腺素、胰高血糖素，促进肝糖原降解而 升高血糖。 相同的信号分子诱导不同的靶细胞产生不同的反应。这是由于不同的细胞受体可能不同，因此在细 胞内产生不同的信号，导致产生不同的细胞效应。或者受体相同，但不同细胞具有胞内不同的或特 异的传递途径自然导致不同的细胞效应。 （3）一种细胞有多种类
6、型受体，应答不同胞外信号而启动不同生物学应答 组胺 肾上腺素 甲状腺素 乙酰胆碱 IP3 雌二醇 第一信使：水溶性信号分子不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现 信号传递，称第一信使。 （三）第二信使：起信号转换和放大的作用，如cAMP、cGMP、IP3、PIP3、 DAG、Ca2+。 细胞内两种信号开关分子。 受体与配体结合，信号传递进细胞，信号在细胞中传递及引起细胞 生理反应过程中有两类蛋白起信号开关作用，开启或关闭信号通路。 GTPase超家族 蛋白激酶 蛋白激酶和蛋白磷酸酶磷酸化和去磷酸化靶蛋白， 激活或抑制靶蛋白活性，起细胞效应分子开关作用。 G蛋白通过结合GTP或GDP在活
7、性与失活之间转换起 分子开关作用。 GEFs （GTP交换因子）和GAPs （GTP酶促进蛋白）、RGS（G蛋白信号调节子）、 GDI（鸟苷酸解离抑制蛋白）在活化及失活G蛋白中 起重要作用。 94年 诺贝尔 92年 蛋白激酶是一类磷酸转移酶，将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定氨基 酸（Tyr，Ser/Thr，His/Lys/Arg，Trp，Asn/Gln）残基上，使蛋白磷酸化。 分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。 三、信号转导系统及其特征三、信号转导系统及其特征 信号传递系统由小分子第二信使及各种信号蛋白组成的通过结合变构或
8、化学修 饰变构激活或去激活，依次有序传递信息最终引起细胞生理反应的有序信息传 递链。 引起的细胞生理反应可分为短期反应（快反应）和长期反应（慢反应）。 细 胞 表 面 受 体 介 导 的 信 号 转 导 系 统 组 成 ： 1 信 号 跨 膜 ； 2 产 生 第 二 信 使 或 活 化 下 游 信 号 蛋 白 ； 3 信 号 级 联 放 大 ； 4 信 号 传 递 至 靶 蛋 白 引 起 细 胞 反 应 ； 5 受 体 脱 敏 或 下 调 停 止 信 号 传 递 。 细 胞 生 理 反 应 的 快 反 应 和 慢 反 应 ： 快 反 应 往 往 是 胞 内 预 存 蛋 白 活 性 的 改 变
9、。 慢 反 应 是 引 起 基 因 表 达 的 改 变 。 信号传递常是通过蛋白质之间相互 作用完成的。有些信号蛋白结构中 存在模式结合域，可以识别和结合 与其作用蛋白的特定基序或修饰位 点。 信号传递系统特征信号传递系统特征 受体配体结合的特异性、饱和性、可 逆性； 信号放大效应，级联反应； 网络化和反馈调节机制； 信号整合作用。 信号整合作用：细胞对胞外组合信号的程序性反 应决定细胞的命运. 细胞在信号分子去除后，仍可保持这 种信号刺激的产生的反应，既细胞对 刺激信号有记忆效应。 在多细胞生物发育过程中瞬间的胞外信号常可诱导长期的细胞效应。细 胞常依赖自激活的记忆机制在转录水平上操纵下游信
10、号通路。 如细胞内蛋白激酶被Ca2+ 激活后磷酸化自己和其他蛋白，在Ca2+ 恢复正 常后蛋白激酶仍可保持激酶活性直至去磷酸化信号激活磷酸酶使激酶去 磷酸化或自身失活。显示了细胞对初始信号的记忆性。 第二节第二节 细胞内受体介导的信号传导细胞内受体介导的信号传导 信号转导途径信号转导途径 受体与配体（如皮质醇压力荷尔蒙，可提高血压、血糖水平和产生免 疫抑制）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。 受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。 受体具有3个结构域： C端的激素结合位点； 中部具有锌指结构的DNA结合位点； N端的转录激活结构域。 激素直接激活的基因产物属于转录因子
11、（快速的初级反应阶段），而后引 起更多的基因表达（延迟的次级反应阶段）。 一些疏水性激素（如甾类激素、视黄酸、维生素D、甲状腺素等）的受体 在细胞核内，是基因调控蛋白。 1.1 1.1 细胞内核受体及其对基因表达的调控细胞内核受体及其对基因表达的调控 部分脂溶性激素受体均有DNA结合区。Cortisol 皮质醇，estrogen 雌激素，progesterone 孕酮，thyroid 甲状 腺，retinoic acid 视黄酸， 类固醇激素细胞内受体启动早期初级应答及次级延迟应答。 其他激活同类细胞内受体 的激素作用方式与固醇类类似。初级应答蛋白促进或抑制次级应答。 1.2 NO1.2 NO
12、 人们早已知道乙酰胆碱舒张血管平滑肌。 1980, Furchgott 推断血管内皮细胞产生一种信号分子使血管平滑肌舒张。 1986, Furchgott 及 Louis Ignarro 确定 NO 为这种舒张平滑肌的信号分 子。 NO 激活血管平滑肌细胞内GTP环化酶活性的受体来松弛血管中的平滑肌 NO作为一种活泼的气体分子仅可扩散到及作用于邻近细胞。 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L-精 氨酸为底物，NADPH为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。 NO的作用机理： 乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶cGMP激活PKG
13、 PKG磷酸化修饰平滑肌纤维蛋白 （受磷蛋白肌质网Ca2+泵抑制蛋白，磷酸化后Ca2+泵活化；肌球蛋白 轻链磷酸酶磷酸化后使轻链去磷酸化，粗肌丝横桥脱离细肌丝）平 滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 心房排钠肽与血管平滑肌细胞表面的GTP环化酶活性受体结合也具有舒张血管 的作用。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO。 乙酰胆碱与内皮细胞外表面结合 后，细胞质中Ca2+浓度升高，激 活NO合成酶。NO合成酶利用精氨 酸生成NO，NO扩散到邻近平滑肌 细胞，激活鸟苷酸环化酶，该酶 催化GTP生成cGMP，引起肌细胞 松弛和血管舒张反应。 NO的半 衰期为510秒，只能作用于相
14、 邻细胞。 二、二、NONO导致血管平滑肌舒张的作用导致血管平滑肌舒张的作用 1998年RFurchgott等三位美国科学家 因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生 理和医学奖。 NO对血管的作用。InsP3IP3，calmodulin 钙调蛋 白，citrulline 瓜氨酸，guanylyl cyclase 鸟苷酸环化 酶。 鸟 苷 酸 环 化 酶 与 NO 信 号 途 径 离子通道型受体；G蛋白耦联型受体；酶耦联的受体。 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。 2.2 2.2 细胞表面受体介导的信号转导细胞表面受体介导的信号转导 细 胞 表 面 受 体 类 型 离子通道耦联受
15、体使化学信号转变为电信号(见细胞物质运输) 受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可 兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱受体； 阴离子通道，如氨基丁酸受体。 神经突触中的配体门通道 一、结构与激活 1.G 蛋白结构与激活 配体与G蛋白耦联受体结合可激活三聚体GTP结合蛋白即G蛋白： 组成：，和属脂锚定蛋白。 作用：分子开关。亚基结合GDP失活，结合GTP活化。 也是GTP酶，催化结合的ATP水 解，恢复无活性状态，其GTP酶活性可被GTP酶促进蛋白（GAP）增强。 G 蛋 白 结 构 与 激 活 第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的细胞信号转导蛋白耦联
16、受体介导的细胞信号转导 七个跨膜螺旋。胞外结构域识 别信号分子，胞内结构域与G 蛋白耦联，调节相关酶活性。 C端: 富含丝氨酸、苏氨酸侧链。 此侧链为受体脱敏的磷酸化位 点。 类型：多种神经递质、肽类 激素和趋化因子等受体，味 觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、 磷脂酰肌醇途径等。 G蛋白耦联受体结构 2.G蛋白耦联受体（GPCR）的结构 活化的G蛋白主要激活或抑制三类效应器蛋白： 离子通道； 腺苷酸环化酶； 磷脂酶C等。 3.G 蛋白耦联受体介导的信号通路 心肌细胞膜M-型乙酰胆碱受体是G蛋白耦联受体，活化的G蛋白 亚基打开G蛋白耦联的K+通道使质膜超极化，减缓心肌收缩速率。 骨骼肌细胞膜N-型乙酰胆碱受体为受体门控Na+通道。乙酰胆碱
