亲核加成

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1、1,亲核加成反应 (nucleophilic addition),含有C=O、C=N、CN的碳-杂重键化合物是极为重要的一大类化合物，亲核加成是碳-杂重键的主要反应，也是重要的有机反应，其中尤其以C=O键的亲核加成最为重要。除了碳-杂重键外，C=C、CC也可以发生亲核加成反应。 亲核试剂主要有：亲核中心是N、O、S、X、P杂原子的亲核试剂；碳负离子亲核试剂；氢负离子亲核试剂。,2,碳-碳双键的亲核加成反应,亲核试剂对碳-碳双键加成的反应历程： 碳-碳双键包含p电子，是富电子的，容易被亲电试剂进攻，被亲核试剂进攻则是困难的，需要活化。要想达到亲核加成的目的，采用的方法之一是在双键碳原子上引入吸电

2、子基团，以降低电子云双键上电子云的密度。,3,碳-碳双键的亲核加成反应,亲核试剂对碳-碳双键加成的反应历程： 反应的第一步是亲核试剂带着一对电子进攻双键上的一个碳原子，而电子则被集中到另一个双键碳原子上形成碳负离子，这是慢的一步。第二步是碳负离子与质子或带正电荷的物质结合形成产物。,4,一些常见得促进亲核加成反应的取代基有：CHO、COR、COOR、 CN、NO2、 CONH2、SO2R等。它们通过降低碳-碳双键碳原子上的p电子云密度来促进亲核试剂的进攻，但更重要的是，这样的取代基能使生成的碳负离子中间体的负电荷分散而得到稳定。,5,1）氰乙基化反应(cyanoethylation) 丙烯氰分

3、子中的碳-碳双键，因受氰基的吸电子诱导效应和吸电子共轭效应的影响能发生亲核加成反应。亲核试剂Nu-或Nu：进攻双键碳原子，生成的中间体再从溶液中获得质子，所得产物相当于在亲核试剂分子中引入一个氰乙基，故此反应叫氰乙基化反应(cyanoethylation)。 为了使亲核试剂的亲核性更强，反应通常在碱性催化剂存在下进行。常用的催化剂有：碱金属的氧化物、氢氧化物、氢化物或氨基化合物。,6,2）Michael反应,碳负离子对于缺电子碳-碳双键(C=CZ)的加成反应称为Michael反应，其中双键碳原子与吸电子基直接相连构成共轭体系,吸电子基(Z)通常是羧基、硝基、氰基和酯基，最常见的是C=C-C=O

4、体系的化合物。 反应历程如下：,7,Michael反应被碱所催化，其作用是产生碳负离子。最常用的碳负离子可能来自CH2(COOC2H5)、 RCH2NO2、NCCH2COOC2H5、 CH3COCH2COOC2H5等。 Michael反应是形成C-C单键的方法之一，在有机合成上具有重要用途。如双甲基酮的合成。,8,碳-碳三键的亲核加成反应,碳-碳三键通常比双键更容易被亲核试剂进攻，而较难被亲电试剂进攻。这是因为碳-碳三键之间的距离较短，三键中的电子被束缚的比双键中的紧，所以进攻的亲电试剂夺取三键中的一个电子较困难。从杂化角度来考虑，三键碳原子(sp杂化)比双键碳原子(sp2杂化)具有较多的s成

5、分，因此它与电子的结合力较强，表现出较强的亲电性。,9,羰基亲核加成反应,C=O双键由于具有较大的偶极矩而有明显的正负性，因此C=O双键的加成可由亲电试剂(通常是H+)进攻氧原子引起，也可由亲核试剂进攻碳原子引起。,不论是酸还是碱催化的反应，控制反应速率的一步都是亲核试剂进攻羰基碳原子这一步，所以都是亲核加成。酸可以活化羰基碳原子，使之有利于亲核试剂的进攻，但是同时也可以降低亲核试剂的有效浓度，因此羰基化合物加成有一个最佳的pH。,10,影响羰基进行亲核加成反应的因素,1. 羰基对反应的影响 在羰基的亲核加成反应中，控制反应速率的一步是Nu-进攻羰基碳原子，因此羰基化合物的结构和亲核试剂的性质

6、对加成反应的难易都有影响。而影响的主要因素是羰基化合物的结构，其影响包括电子效应和立体效应。 2. 亲核试剂对反应的影响 亲核试剂对于加成速率的影响，包括亲核试剂亲核性的强弱和亲核试剂体积的大小。,11,1. 羰基的活性 1.1 电子效应对羰基活性的影响 羰基化合物是亲电性的，可以看作是一种a-氧原子稳定化的碳正离子。羰基的极性越大，则化合物的亲电性越强。碳原子上的取代基可以改变碳原子上的电子云密度，因此可以影响化合物的亲电性。羰基碳原子上直接或间接连有吸电子基时，因为吸电子基增加羰基碳原子上的正电荷而有利于亲核试剂的进攻，使亲核加成容易进行。反之，连有给电子基时，给电子基使羰基碳原子增加负电

7、荷，不利于亲核试剂的进攻，削弱亲核加成。,12,在反应物B和D中，羰基碳原子上的部分正电荷可离域在苯环上，使正电荷更加降低而不利于亲核试剂的进攻，因此与亲核试剂的加成表现为平衡常数减小。A和C中的羰基碳原子上的正电荷并不发生这种离域，而有利于亲核试剂的进攻，所以平衡常数较大。,1.2 立体效应对羰基活性的影响,13,立体效应对于醛和酮相对活性也起着重要作用。当羰基碳原子所连基团的体积增大时，不利于反应的进行，平衡常数减小。这是因为羰基碳原子是sp2杂化，R-C-R键角约为120o，而加成物中间体或过渡态中的原羰基碳原子则是sp3杂化，R-C-R键角约为109o。当取代基R的体积增大时，中间体变

8、得“拥挤”，能量升高，反应速率小，平衡常数变小。,14,对于环状化合物，因环的大小不同，它们进行亲核加成的反应速率不同，如下表所示。,环丙酮容易与HCN进行加成的原因是：1）环丙酮转变成氰醇后，羰基碳原子由sp2杂化转变为sp3杂化，中心碳原子的角张力减小，分子内的能量降低，故反应容易进行。2）从产物氰醇的官能团之间的非键张力来看，非键张力并不明显，因此，总的结果是角张力因素起着较大的所用。,15,2. 亲核试剂对羰基进行亲核加成反应的影响 对于同一羰基化合物，亲核试剂的增加的顺序是： 碳 氮 氧 卤素 碳亲核试剂对羰基化合物的加成效率很高，以致于反应实际上是不可逆的。氮亲核试剂的加成速率比碳

9、亲核试剂低得多，氧亲核试剂远不如碳亲核试剂和氮亲核试剂，卤素亲核试剂的加成效率很低，实际上它们和羰基不发生加成。 可极化度大的亲核试剂比可极化度小的更有效。 HCN比H2O的可极化度大，所以HCN是比H2O强的亲核试剂。 亲核试剂的体积增大，由于与反应物的立体效应的影响，导致反应速率减小。,16,羰基加成反应的立体化学,H-Nu与RCOR的加成，在产物中引入一个手性中心，但产物是外消旋体。因为亲核试剂从平面型羰基化合物的上面和下面进攻羰基碳原子的机会是均等的。,17,如果醛和酮的a-碳原子是手性碳原子，羰基的加成将遵循Cram规则。按照Cram规则，进入基团优先从羰基位阻小的一边进攻，但所得产

10、物的比例将依反应物和亲核试剂不同而异。它与反应物和亲核试剂中基团的大小有关。,18,环己酮衍生物与络合金属氢化物的亲电加成具有立体选择性。 当醛或酮的a-碳原子上连有羟基或氨基等可以和羰基氧原子形成氢键的基团时，试剂将从含氢键环的空间位阻较小的一边对羧基进行加成。 如果在羧基的a-碳原子上结合着一个卤原子，由于卤原子和羧基氧原子的电负性都很大，两者互相排斥，这时羰基化合物的优势构象是卤原子与羧基处于对位交叉位。反应时，试剂也是从空间位阻较小的一边进攻羰基。,19,羰基亲核加成反应举例,1、杂原子亲核试剂的加成 羰基化合物可以和某些杂原子亲核试剂发生不同程度的加成反应，导致不同的用途，在基础化学

11、中讲过如下反应：,20,羰基化合物与醇的反应 醛(酮)能与一分子醇加成生成半缩醛(酮)。半缩醛(酮)不稳定，容易分解成醛(酮)和醇或与另一分子醇进一步缩合，生成缩醛(酮)。 由于缩醛(酮)生成后又可水解成原来的化合物，故可利用缩醛(酮)生成还保护醛(酮)基。 环状缩醛(酮)：最常见的是利用羰基化合物和乙二醇反应，生成二氧戊环化合物，该化合物比烷基缩醛(酮)更加稳定，可耐大多数碱性及中性的反应条件。,21,去氧孕烯的合成中羰基保护：,22,2、碳原子亲核试剂的加成 1）Wittig反应 Wittig试剂与羰基化合物首先进行亲核加成，最后生成烯烃的反应，称为Wittig反应。 Wittig试剂是一

12、种磷的内鎓盐，也叫磷叶立德。它在相邻的两个原子上具有相反的电荷，其中磷是缺电子的Lewis酸结构，而碳负离子则是8电子的带有负电荷的亲核中心，但受邻近的磷正离子的影响而稳定(因碳的2p轨道与磷的空的3d轨道在侧面相互重叠构成离域轨道，使碳上的负电荷得到分散)。,Wittig试剂的反应活性受相连取代基(R)的影响。如R=H或烷基时，很活泼，可与氧、水、氢卤酸、醇等起反应，因次该反应需要控制在没有这些物质存在的情况下进行。当COR, CN, COOR, CHO等吸电子基与碳负离子相连时，由于吸电子的诱导效应和共轭效应的存在，使碳原子上的负电荷得到分散， Wittig试剂比较稳定，反应活性降低。,2

13、3,Wittig反应的反应历程： Wittig试剂首先与羰基化合物发生亲核加成，生成极性的甜菜碱，然后关环生成氧磷环丁烷，再分解生成产物。稳定的三苯基氧磷的生成是Wittig反应完成的重要推动因素。,24,Wittig反应的立体化学 经Wittig反应生成的烯烃，通常是顺式和反式的混合物。如果使用活泼的Wittig试剂，则混合物中通常是顺式烯烃较多。当使用因共轭而得到稳定的Wittig试剂和羰基化合物时，则反式烯烃是主要产物。,25,Wittig反应的应用 Wittig反应在有机合成中具有广泛的用途，可用来合成烯烃、醛、不饱和酸等等,2）羟醛缩合反应 在酸或碱催化作用下，含有a-氢原子的醛或酮

14、相互作用，生成羟基醛或羟基酮，称为羟醛缩合反应。,羟醛缩合反应实例：,羟醛缩合反应的局限性： 当两种不同的醛或酮进行羟醛缩合反应时，其中的一个醛或酮必须没有a-氢原子，只能提供羰基作为碳负离子接受体，这种交叉羟醛缩合反应才具有合成意义。,Claisen-Schmidt缩合反应 在NaOH水溶液存在下，芳醛与简单的脂肪醛或甲基酮的缩合，称为Claisen-Schmidt缩合反应。在此条件下，简单醛(酮)的自身缩合反应可能与交叉缩合反应发生竞争，但由于交叉缩合与脱水后形成的产物的双键不仅与羰基而且与苯环形成共轭体系，故其稳定性比简单醛(酮)的自身缩合脱水后形成的产物更稳定，因此交叉缩合优先进行。

15、芳醛和甲基酮的碱性缩合，所得到不饱和酮倾向于反式立体异构。其主要原因是脱水过渡态空间位阻的影响。,安息香缩合反应 两分子芳醛在KCN作用下，生成a-羟基酮称为安息香缩合反应。,从历程可以看出，CN-起到三种作用。 CN-首先最为亲核试剂，进攻一分子醛；由于CN-的吸电子作用，质子发生交换，生成碳负离子，使醛基成为亲核基团，即羰基发生极性反转；CN-同时也是一个较好的离去基团，因而最后可以离去。,H,羧酸衍生物与亲核试剂的反应,1）反应历程 羰基衍生物中有一个羰基，易发生亲和加成反应，但加成物多不稳定，接着发生消除。反应最初是亲核试剂进攻羰基碳原子，随后另外一个基团被取代。此过程是分步进行的，第

16、一步亲核试剂加到羰基碳原子上，生成一个四面体中间体。第二步离去基团离去，同时羰基再生。,从反应历程可以看出，此反应首先发生亲核加成，然后进行消除，最后结果显示取代反应，而并非直接取代，故此反应属于加成-消除历程。,2）反应活性 羧酸衍生物与亲核试剂进行加成-消除反应的难易程度，与烃基的电子效应和空间效应以及亲核试剂的特性有关。在特定亲核试剂的作用下，羧酸衍生物的相对活性主要取决于：a)与羰基直接相连的离去基团的电子效应；b)离去基团离去的相对能力。 已知羧酸衍生物与亲核试剂反应的相对活性是：,这些化合物有一个共同的特点，即有未共用电子对的原子直接与酰基相连，因此共振对杂化体的贡献是十分重要的。共振效应增强了羰基碳原子和离去基团之间键的强度，使离去基团不易离去。所以当共振对杂化体的贡献较小的，离去基团相对容易离去，相对活性大。,羧酸衍生物与亲核试剂的反应，由于亲核性的强弱和离去基团的不同，所得产物的类型不同。对于弱的和中等强度的亲核试剂，反应进行到生成取代产物为止，但用强亲核试剂反应还可进行一步。例如有机金属试剂由于很活泼，可与羧酸衍生物发生两次加成反应生成叔醇。,羧酸衍