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1、新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展 周淑 琴 ( 上海医药高等专科学校上海2 0 1 3 1 8 ) 洛索洛芬钠( L o x o p r o f e n S o d i u m) 系由 日本三共株式会 社研发， 1 9 8 6 年 7月在 13本上市 ， 商品名“ 乐松” ， 是第一 个丙酸类前体型非甾体抗炎药( N S A I D s ) ， I： 1 服后在体内代 谢成 t r a n s O H型药物， 抑制前列腺素的生物合成。其镇 痛效果比酮洛芬、 吲哚美辛、 萘普生强 1 0 2 0倍 ， 起效迅速 且具强效、 均衡的镇痛、 抗炎、 解热作用 ； 使用更安全， 前体 药物消化道不
2、良反应发生率低， 可长期服用， 副作用小 ； 应 用范 围广 ， 用于类风湿性关节炎、 骨性关节炎、 腰痛、 肩周 炎、 颈肩腕综合征以及手术、 拔牙后的疼痛， 急性上呼吸道 炎症等病症。 本文就洛索洛芬钠的药理、 药代动力学、 临床应用、 不 良反应等方面的研究进展作一介绍。 1 药理作用 N S A I D s 大多数是通过抑制体 内前列腺素 ( P G) 的合 成 ， 即通过与环氧化酶结合， 掩盖酶的活性中心， 从而阻 断该酶催化花生四烯酸转化为 P G的代谢 ， 发挥镇痛、 消炎 和解热作用。洛索洛芬钠作为新型的 N S A I D s ， 与其他药物 不同的是该药是一个前体药物， 本
3、身没有活性 ， 经肝脏迅速 转化成 t r a n s O H体以后才有活性， 因此可减少对 胃肠道 的损害 。 1 1 镇痛作用 在 R a n d a l l S e l i t t o 法 ( 炎症 足加压 法 ： 大 鼠 口服 ) 试 验 中， 洛索洛芬钠的 E D 卯 值为 0 1 3 m g k g ， 比萘普生、 吲哚美 辛、 酮洛芬的镇痛作用强 1 0 2 0倍。 在大鼠热炎症性疼痛法( 大鼠口服) 试验中， 洛索洛芬 钠的 I D 值为0 7 6 m g k g ， 镇痛作用与萘普生相同， 比吲哚 美辛、 酮洛芬的镇痛作用强 3 5 倍。 在 大鼠慢性佐剂关节炎疼痛法 ( 大
4、 鼠 口服 ) 试 验 中， 洛 索洛芬 钠的 E D 。 值 为 0 5 3 m g k g ， 比萘 普生 、 吲哚美辛 、 酮 洛芬的镇痛作用强 4 6 倍 。 本品的镇 痛作用部位 为末梢 ， 属外 周性 的。 1 2 消炎作用 洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿( 大鼠) 、 佐剂关节炎( 大 鼠) 等的急性及慢性炎症， 显示出与酮洛芬及萘普生几乎 同等 的抗炎作用 。 1 3 解热作用 洛索洛芬钠对酵母引起的发热( 大鼠) ， 显示与酮洛芬 及萘普生几乎等同、 吲哚美辛的约 3 倍的解热作用。 4 68 2 药代动力学 洛索洛芬钠具有吸收、 转化快的药代动力学特点， 因此 进一步减少弱酸性原
5、形药与胃肠黏膜的直接接触。据有关 文献报道， 口服本 品后 迅速吸收， 血 中除有洛索洛芬( 原 型) 之外， 还有 t r a n s O H体( 活性代谢物) 。1 6例健康成 人口服 6 0 m g洛索洛芬钠时 ， 药物迅速吸收， 血液中除有洛 索洛芬钠原型药物外， 还存在活性代谢物洛索洛芬钠的 t r a n s O H体。血药浓度 达峰时 间， 洛索洛芬 钠约为 3 O m i n ， t r a n s O H体约为5 0 m i n ， 半衰期均为约 1 2 5 h 。洛索 洛芬 C m a x为 5 0 4 g m L， T m a x是 0 4 5 h ， T l 2 为 1
6、 2 2 h 。 t r a n s O H体的 C m a x 为 0 8 5 I x g m L ) ， T m a x为0 7 9 h ， T l 2 为 1 3 1 h 。 5 例成人受试者口服 6 0 m g 洛索洛芬钠， 1 h后洛索洛 芬钠及 t r a n s O H体 的血浆蛋 白结合率分别为 9 7 0 和 9 2 8 ； 本品迅速通过尿液排泄， 大部分以洛索洛芬钠或 t r a n s O H体的葡萄糖醛酸结合物的形式排泄。服用 8 h 后 ， 约 5 0 排 出体外 ； 5例健 康 成人 口服洛 索洛芬钠 ， 每次 6 0 m g ， 一天 3次 ， 连续 服用 5 d
7、 ， 与 1次 口服 时相 比均无 明 显差异 ， 未见蓄积性 。 李可欣等 选取 2 0例健康受试者按体重指数进行分 层随机服用洛索洛芬钠， 用高效液相色谱法测定血浆中洛 索洛芬钠的浓度。结果主要药代动力学参数都符合要求， 相对生物利用度为( 1 0 1 2 1 7 4 ) 。 缪海均等 选取 1 8例健康志愿者单剂量 口服 6 0 m g 洛索洛芬钠片， 采用高效液相层析法测定血浆中洛索洛芬 钠药物浓度。获得 主要 的药代 动力学参数 t 。 C m a x、 Tma x 、 AUC。 。 h分另 0 为 ( 1 2 1 4 2 3 4 )m i n 、 ( 3 6 90 7 7 ) g
8、m L 、 ( 3 0 8土 7 1 )m i n 、 ( 3 9 7 4 6 8 4 ) t x g m i m L ) 。 结果证明本品口服吸收快 ， 消除半衰期短。 张蓓蓓等 建立犬血 浆中洛索 洛芬钠浓度 的 L CU V 定量分析方法， 测定其在犬体内的血药浓度经时过程， 评价 缓释试验 片和普通参 比片的生 物等效性 ， 结果 与普通 片相 比， 缓释片的 t 。 小T m a x延长， C ma x降低 ， 相对生物利用度 为( 9 5 21 9 0 ) 。缓释片与普通片的吸收程度生物等 效 ， 且具有明显的缓释特征。 3临床应用 本品临床适用于： 1 ) 类风湿性关节炎、 骨性
9、关节炎、 腰 痛 症 、 肩周炎、 颈肩臂综合征的消炎和镇痛 ： 2 ) 手术后、 外 上海医药 2 0 0 8 年 第 2 9 卷第 1 0 期 伤后及拔牙后 的镇 痛和 消炎 ； 3 ) 急性 上 呼 吸道感 染 ( 包括 伴有急性支气管炎的急性上呼吸道感染) 的解热和镇痛。 徐朱颜等 采用开放性试验， 受试者 12 I 服乐松 ， 对 比治 疗前后患者晨僵、 关节肿胀、 关节压痛、 握力 、 关节功能、 血 沉等指标变化， 结果是治疗前后均有显著改善( P 0 0 1 ) ， 进步率达 8 5 7 ， 仅 2例有轻度 胃肠道反 应 。 李胜光等 选择 1 1 4例膝骨关节炎患者， 口服洛
10、索洛 芬钠， 观察休息时痛、 活动痛指数、 关节压痛、 关节肿胀和关 节活动度这 5项指标， 完成疗程、 资料齐全的患者共 1 0 6 例 ， 结果显 示， 患者 5项疗 效 指标 均有 明显 改 善 ( P 0 0 1 ) 。 黄烽 等 选择 5 2例活动性强直性脊 柱炎患者 ， 口服 洛 索洛芬钠 ， 经过 4 w k的治疗 ， 总有效率为9 2 4 2 ， 其中对 各主要疗效指标均有明显改善( P 0 0 5 ) 。耐受性较好， 不良反应发生率仅为8 。 施 冶青等 选择骨关节炎 患者 4 0例 ， 采用对照法 与试 验组( 口服洛索洛芬钠片) 比较在治疗前后组内膝关节活 动痛、 1 5
11、 m行走时间、 13 常活动能力及综合评估等指标 ， 均 显示有显著性差异 ； 而组 间比较均元显 著性差异 。 童培建等 选取膝关节骨关节炎患者 1 5 0例 ， 分为洛 索洛芬钠组和布洛芬组， 分别 口服洛索洛芬钠片和布洛芬 缓释胶囊， 比较两组在治疗前后组 内膝关节活动痛、 1 5 m 行走时间、 日常活动能力及综合评估等方面的指标， 均显示 无显著性差异。 俞永林等 选 择 1 2 4例 膝关 节 骨关 节 炎患 者 接受 洛 索洛芬钠 口服治疗 和膝关节功 能训练 ， 结果显示 ， 口服洛索 洛芬钠结合运动训练治疗膝骨关节炎能有效改善关节功 能， 与单纯1：3 服洛索洛芬钠比较， 关
12、节功能改善更明显。 4不 良反应 N S A I D s 的不 良反应 主要 有消 化道 损 伤 、 肾脏 损 害、 凝 血障碍和诱发哮喘等。在长期使用 N S A I D s的患者 中， 胃 溃疡发生率为 1 2 3 0 ， 十二指肠溃疡发生率为 2 一 1 9 。胃溃疡的不 良反应 已经成为临床用药的最大障 碍 ， 而减少胃溃疡不良反应 已成为药学工作者的一个重要 的研究方 向。本 品 与其 它 N S A I D s 一 样 ， 主 要不 良反应 也 表现在胃肠道。在共计 1 3 4 8 6例病例中， 统计洛索洛芬钠 的不 良反应( 本项 包 含 不 能计 算 频 度 的不 良反 应 报
13、告 ) 。 结果有副作用 的有 4 0 9例 ( 占 3 0 3 ) 。主要有 消 化 系统 症状( 胃及腹部不适感、 胃痛、 恶心及 呕吐、 食欲不 振等 2 2 5 ) 、 浮 肿 及 水 肿 ( 0 5 9 ) 、皮 疹 及 荨 麻 疹 等 ( 0 2 1 ) 、 嗜睡( 0 1 0 ) 等报告。消化系统的损伤之所 以 低于其它 N S A I D s ， 是 因为洛索 洛芬钠 是前 体型 N S A I D s 。 口 服后在体内代谢成 t r a n s O H型药物而发挥疗效 ， 对 胃肠 上海医药 2 0 0 8 年 第2 9卷第 1 O期 的刺激性减小 。 黄桂生 ” 在 2
14、0 0 1 年报道 1例洛索洛芬诱发癫痫发作 的病例， 刘宏 在 2 0 0 4报道 1例颜面水肿的病例， 杨平 等 在2 0 0 5年报道 1例洛索洛芬引起肾衰的病例。 5结语 综上所述 ， 洛索洛芬钠作为 2 0世纪 8 0年代后期上市 的改良型的 N S A I D s ， 在疗效上保持了传统 N S A I D s 的解热、 镇痛 、 抗炎作用 ， 而且 起效快 、 作用 强。在 安全性方面 ， 因其 丙酸类前体药物的结构特点 ， 显著地减少了胃肠道不良反 应的发生 。从疗效 和安全 性两 方面 看 ， 洛索 洛芬钠 是一个 用来缓解多种疾病疼痛， 且有较大市场潜力的药物。 参 考文献
15、 1 缪智雄 ， 张炎 乐松应用于门诊手术后镇痛的效果分析 J 广州医药 ， 2 0 0 2 ， 3 3 ( 6 ) ： 2 8 2 V a n e J R， Bo o t i n g RM Me c h a n i s m o f a c t i o n g o f n o n s t e r i o d a l a n t i i n fl a m ma t o r y d r u g s J A m J Me d ， 1 9 9 8 ， 1 0 4 ( 3 A) ： 2 3 李可欣 ， 史爱欣 ， 王志宏 ， 等 洛索洛芬钠片剂的人体相对生物 利用度研究 J 中国新药杂志 ， 2 0 0 3， 1 2 ( 6 ) ： 4 6 4 4 6 6 4 缪海均 ， 邓渝林， 樊成辉 ， 等 洛索洛芬钠在健康中国人体内的 药代动力学研究 J 第二军医大学学报， 2 0 0 4 ， 2 5 ( 5 ) ： 5 6 8 5 6 9 5 张蓓蓓， 张尊建， 田媛， 等 洛索洛芬钠缓释片在比格犬体内的 药代动力学 J 中国药科大学学报， 2 0 0 6 ， 3 7 ( 4 ) ： 3 3 3 3 3 6 6 徐朱颜， 潘 国良 乐松治疗类风湿性关节炎 4 2例疗效评价 J 上海
