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1、胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗VEGF靶向药物评价中的应用研究 胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型一?抗靶向药物评价中的应用研究一论文作者签名:么笙歪葺鸯指导教师签名:必固论文评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:答辩委员会主席:教援浙江太堂匡堂院塞茂德委员:呈胜挂教援植州直笈二厶民医院委员:数援逝江省生医院郭 勇委员:巫函川 麴援浙医三院委员:俭盔数援逝匡院委员:呈壶筮教援逝医二院年月答辩日期:竺暮竺蓄竺亳竺盯一竺一亘型薹甜一菱眦一 一一一一一 叫童薹一竺霎叫一薰一掀堕垫皿 .:鱼鱼坌亟曼堑髓:坌丛垒砌 :丛堑坌丛坌卫曼:丛垒:已殴幽丛.: 浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所
2、呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文储签名:仓舛泡签字醐:加?廿堋彳日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝鎏盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位
3、论文在解密后适用本授权书导师签名:学位论文作者签名:簏研焉签字日期: 日弘、年 弓月签字日期:劲,年月日致谢浙江大学博士学位论文致谢首先,谨以最诚挚的敬意感谢我的导师滕理送教授。他大气、仁厚,勤奋、好学,一直用自己的实际行动诠释着一位优秀外科医师与肿瘤学家所应具备的素质与涵养,传达着我们应该学习的品质。在我三年半的学习和研究过程中,是导师的坚持与激励帮助我树立目标,坚定信念,战胜困难;是导师的不辞辛劳、认真负责指导我完成了学位论文的选题、实验的组织设计、实验中疑难问题的分析解决与论文撰写。这一切我将永远铭记在心,并以此激励我不断前行。衷心感谢浙江大学医学院附属第二医院的曹江教授。他坚定而冷静的
4、科研追求,严谨的治学态度,帮我掠去了心中的浮躁与马虎,养成了追求完美的科研信仰.感谢浙江大学医学院附属第一医院外科实验室、浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物治疗研究中心以及浙江中医药大学动物实验中心的各位老师在我实验过程中给予的热情支持与提供的无私帮助。感谢我的师弟章静博士、何奎锋博士、李广亮博士,助手徐珍珍学士、贾彬彬学士和浙江省肿瘤医院的韩娜硕士给予我在研究工作中的直接协助和无私帮助。感谢我的师兄王海勇博士、王伟斌博士、郑怡博士、王浩浩博士,师姐蒋海萍博士、毛晨宇博士对我研究工作的关心与帮助。感谢浙江大学医学院附属邵逸夫医院的滕荣跃博士、张盛洁博士、赵炎波博士、余路博士、徐晟杰博士、隋新兵博
5、士、袁超硕士等实验室亲爱的兄弟姐妹们,他们的友情相伴与无私帮助,使研究工作充满欢笑与温情。感谢我的爱人蓝欢荣学士在我完成学业过程中倾注的无私爱心和做出的巨大奉献。感谢我的女儿,她的降临为我的生活增添了无尽的乐趣。感谢我的父母和兄嫂,他们默默的奉献和支持是我永远的动力浙江大学博士学位论文 致谢本课题受到计划.、计划.、浙江省重大科技专项.的资助.中文摘要浙江大学博士学位论文胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗靶向药物评价中的应用研究浙江大学医学院 肿瘤学专业博士研究生 金科涛导 师 滕理送教授中文摘要背景:肿瘤动物模型一直以来是抗肿瘤药物临床前疗效预测和可能的毒性评价的有效工具。如果不能为每一种
6、肿瘤找到一个与临床密切相关的肿瘤模型,那么将大大妨碍为某种特定的肿瘤类型找到一种具有普遍疗效的抗肿瘤药物。同样,如果不能为每一个肿瘤患者找到一个最能反映其个体特征的肿瘤模型,也就妨碍了为特定患者找到个体化的治疗药物.建立用于体内评价的代表每一种肿瘤类型的实验性动物模型将大大加快筛选有效的抗肿瘤药物的速度。这些动物模型还可以有效降低药物开发的费用和减少所需的患者来源的肿瘤组织。同样,个体化的肿瘤模型还有利于为每个肿瘤患者选择最有效的个体化治疗药物。近年来,越来越锄 ,多的研究小组开始使用患者新鲜肿瘤组织来源的裸鼠移植瘤模型。这种模型比传统的细胞系模型更能反映人类肿瘤的生物学特征,在细胞增殖、组织
7、形态学特征和分子特征与来源肿瘤组织具有高度的一致性。由于丌模型比细胞系模型更能反映体内状况,因此被有效地应用于潜在抗肿瘤药物的快速筛选。碳型具备四大应用前景:首先,这种模型可以作为抗肿瘤药物临床前筛选的工具。其次,这种模型可以用于评价、分析和筛选抗肿瘤治疗疗效和耐药的标志物。第三,啾型的理想特征也为研究肿瘤原发瘤与转移瘤之间的异质性浙江大学博士学位论文 中文摘要及这种异质性对抗肿瘤药物疗效的影响提供了一个有效的研究工具.第四,由于现有的个体化治疗方法的局限性,迫切需要一种新的方法来尽可能地实现肿瘤治疗的个体化。订模型将是一个为每一位患者预测治疗药物疗效从而实现个体化治疗的理想工具.血管生成是肿
8、瘤多步骤发生发展过程中的八大标志之一.血管内皮生长因子嬲即.卿缸,是目前已知的唯一一个贯穿整个肿瘤生长周期的血管生长因子。因此,被认为是抗肿瘤血管生成药物开发的理想靶标。通过抗达到抗肿瘤血管生成进而实现抗肿瘤治疗的目的在实体瘤的治疗中具有广阔的应用前景。是一个靶向的全人源化的可溶性受体蛋白.它的结构包括了.的第二个胞外区域和.,的第三、四个胞外区域,将这些区域与人免疫球蛋白 的片段基因融合构建融合蛋白.前期研究发现对诱导的人脐静脉内皮细胞具有明显抑制增殖和迁移的作用;对诱导的大鼠动脉环出芽具有明显抑制作用。研究还发现具有明显抑制非小细胞肺癌,移植瘤生长的作用。并且发现,具有明显的体内抗血管生成
9、作用。但是的确切抗肿瘤血管生成作用的机制目前尚未明了。而且,对胃肠道肿瘤的抗血管生成作用和抗肿瘤作用,以及联合化疗和其他靶向治疗的协同治疗价值亦未明确。第一部分:目的:本研究为了建立胃癌患者新鲜肿瘤组织来源的裸鼠移植瘤模型模型用于为肿瘤患者筛选个体化的治疗药物和评价一个新型的抗肿瘤靶向药物,。本研究主要采用胃癌模型评价的抗肿瘤血管生成的作用机制.研究主要观察对肿瘤血管血管内皮细胞和外膜细胞的影响。方法:胃癌患者新鲜肿瘤组织用于建立移植瘤模型。髓染色、免疫组织化学染色和蛋白质免疫印迹,曲珊等方法用于初步鉴定该模型在传代过程中的生物学稳定性。同时评价了该模型对西妥昔单抗、贝伐单抗和中文摘要浙江大学
10、博士学位论文的治疗敏感性.应用胃癌模型采用荧光免疫组织化学方法评价了对肿瘤血管细胞水平的作用.结果:成功建立了胃癌患者模型,该模型在组织形态、蛋白表达方面显示出与患者新鲜肿瘤组织高度的一致性。药物敏感性试验表明西妥昔单抗、贝伐单抗和均显示出对该模型的疗效,而西妥昔单抗与贝伐单抗及西妥昔单抗与联合应用较单药应用具有明显疗效上的优势。治疗后明显影响了模型的肿瘤血管的生成,成熟血管内皮和新生血管内皮均受到明显影响,而对外膜细胞的影响不如内皮细胞,肿瘤血管经作用后显示出更为“正常”的特征。结论:本研究成功建立胃癌患者丁模型,并用于个体化抗肿瘤治疗药物的筛选。本研究表明对肿瘤血管的作用主要通过三个方面来
11、实现,包括磐对成熟肿瘤血管的抑制作用、对新生肿瘤血管的抑制作用和对肿瘤血管的“正常化”作用。第二部分:静目的:本研究为了建立结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤来源的裸鼠移植瘤模型模型用于评价一个新型的抗肿瘤靶向药物,。本研究为了评价与卡培他滨联合治疗对结肠癌结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型的协同治疗价值。本研究为了评价与西妥昔单抗联合治疗对翩野生型结肠癌结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型的协同治疗价值。本研究为了分析结肠癌原发瘤与转移瘤的异质性及这种异质性可能导致的抗和抗联合靶向治疗的疗效差异。方法:结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝
12、转移瘤用于建立移植瘤模型。染色、免疫组织化学染色、和蛋白质免疫印迹浙江大学博士学位论文 中文摘要碱、基因组芯片基因表达分析、焦磷酸测序、实时荧光定量.等方法用于鉴定该模型在传代过程中的生物学稳定性.同时评价了该模型对西妥昔单抗、贝伐单抗和的治疗敏感性.本研究评价了联合卡培他滨对结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型的治疗价值,以及联合应用对肿瘤生长、增殖相关因子的影响.本研究评价了联合西妥昔单抗对咒黝野生型结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型的治疗价值,以及联合应用对肿瘤生长、增殖相关因子的影响.本研究采用免疫组织化学染色、和蛋白质免疫
13、印迹、基因组芯片基因表达分析、焦磷酸测序等方法评价了结肠癌原发瘤与淋巴转移瘤和肝转移瘤的异质性,并采用药敏试验评价了这种异质性对贝伐单抗和西妥昔单抗联合靶向治疗疗效的影响。结果:成功建立了结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型,该模型在组织形态、蛋白表达、基因突变和基因表达谱方面显示出与患者新鲜肿瘤组织高度的一致性。联合卡培他滨比单药治疗对结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型肿瘤生长的抑制作用具有明显优势。联合西妥昔单抗比单药治疗对咒列野生型结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型肿瘤生长的抑制作用具有明显优势。在、撕虹、砌铂、聊和/表达及基因表达方面,结肠癌原发瘤与淋巴转移
14、瘤和肝转移瘤存在着明显的异质性。研究表明这种异质性可能导致来源于这些肿瘤组织的模型可能存在对抗和抗治疗疗效的差异。结论:本研究成功建立了结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型。该模型提供了一种评价新型抗肿瘤分子靶向药物的有效工具.与卡培他滨联合应用对结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型具有协同抗肿瘤作用。和卡培他滨联合治疗可能是转移性结肠癌治疗的有效治疗方案。与西妥昔单抗联合应用对剃野生型结肠癌原发瘤、浙江大学博士学位论文 中文摘要淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型具有协同抗肿瘤作用.和西妥昔单抗联合靶向治疗可能是足融野生型转移性结肠癌治疗的有效治疗方案。结肠癌原发瘤与淋巴转移瘤和肝转移瘤存在明显的异质性,这种异质性可能影响其对抗和抗联合靶向治疗的疗效差异.关键词: 肿瘤 胃癌结肠癌肿瘤移植瘤模型肿瘤个体化治疗血管、内皮生长因子 抗血管生成 卡培他滨 西妥昔单抗 贝伐单抗玎英文摘要浙江大学博士学位论文.? .锄:,时“劬硫”:删.嗍孤 ? 啪铋锄 句 肌印吐血 . 址句 够 唱趾 眦嘶曙 .鸟培哪趾锄 铲, 啪. 雒吐 邪.培岫 蛐献 】咂吼嬲础咖 虹谢印盯 妇删 .鼬也 姗蝴英文摘要浙江大学博士学位论文衄献
