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1、-内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺类抗生素的作用机制 摘要 抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍-内酰胺类抗生素的化学结构来说明-内酰胺类抗生素的作用机理，为-内酰胺类抗生素的使用提供参考。关键词 ：抗生素；化学结构；头孢 Abstract Antibiotics are generally refers to the chemica
2、l substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbia
3、l expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical s
4、tructure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin目 录中文摘要I英文摘要1. 前言1 2. -内酰胺类抗生素2 2.1 -内酰胺类抗生素的作用机制2 2.2 头孢菌素类抗生素的构效关系4 3. 结语5参考文献6
5、II1.前言 -内酰胺类抗生素系指化学结构中含有四个原子组成的-内酰胺环的一大类抗生素。种类:包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。优点:杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好。本类药物化学结构,特别是侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。缺点:由于-内酰胺是由四个原子组成,分子张力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。-内酰胺类抗生素是最大的一类抗生素,在临床应用上占有重要地位.其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成,从而抑制甚至杀死细菌.-内酰胺类抗生素是一类在结构上具有-内
6、酰胺环(-lactam),呈抗菌活性的天然或经化学改造的化合物的总称.根据与-内酰胺环所连结的杂环的化学结构,-内酰胺类抗生素可分为青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)以及非典型-内酰胺类.非典型-内酰胺类抗生素主要有:碳青霉烯类(Carbapenem)、青霉烯类(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和单环-内酰胺(Monobactam).-内酰胺类抗生素的结构如图1所示. 图1 -内酰胺类抗生素的母环结构 2. -内酰胺类抗生素 2.1 -内酰胺类抗生素的作用机制 -内酰胺类抗生素具有很强的抗菌活性,这与它们的作用机制有关.-内酰胺类抗生素可
7、以通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是细菌细胞壁的主要成分,是细胞壁结构中最硬的坚韧层,作用在于维持细胞的外形和坚韧性.粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽,组成成分是N-乙酰粘质酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽.粘肽中组成肽链的氨基酸和交联(桥式联接)的方式随细菌种属而异.青霉素和头孢菌素C抑制粘肽合成的最后阶段,主要是抑制粘肽转肽酶(Pepti-doglycan Transpeptidase)所催化的转肽(交联)反应,使线性高聚物不能转化成交联结构,阻碍细菌细胞壁的形成,使细胞不能
8、定型和承受细胞内的高渗透压,从而引起溶菌,导致细菌死亡.青霉素和头孢菌素C可以抑制转肽酶反应的原因在于它们的结构和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似,具有相似的构象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,竞争性地与酶的活性中心以共价键结合,构成不可逆的抑制作用.青霉素和头孢菌素类抗生素的-内酰胺环的CON键易起反应,相当于D-Ala-D-Ala末端的CON ,可能是由于-内酰胺环裂开与转肽酶结合,形成与青霉素结合的酶,而使转肽酶不能起到正常的催化作用.由于哺乳动物细胞无细胞壁,不受影响,故此类抗生素的抗菌作用具有较高的选择性.革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴
9、性菌高,因此-内酰胺类抗生素一般对阳性菌敏感.近年来,发现许多细菌细胞膜中存在一些可与青霉素类或头孢菌素类抗生素相结合的特殊蛋白分子,称为青霉素结合蛋白(Penicillin-binding pro-teins,PBPs)2,是-内酰胺类抗生素的主要靶位(见图2).PBPs是参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括转肽酶、羧肽酶和内肽酶.它的正常存在是细菌保持正常形态和功能的必须条件.不同细菌的细胞膜上PBPs的数量和组成不同,不同的-内酰胺类抗生素有不同的PBPs结合部位,所以会造成各种药物的抗菌敏感性不同,从而产生不同的抗菌作用.因此,一旦PBPs的数量和种类或者与抗生素的亲和力发生变化,都
10、会影响细菌的形态和对抗生素的敏感性.这是引起细菌产生耐药性的原因之一. 图2 青霉素的作用机理 2.2头孢菌素类抗生素的构效关系 大量的研究表明,-内酰胺类抗生素的抗菌活性与其结构中的-内酰胺环的反应性有直接关系.-内酰胺环的反应性越高,则它的抗菌活性越强.孤单的-内酰胺环比较稳定,通常其抗菌活性较低.Woodward等认为,青霉素的-内酰胺环具有很高的反应活性,究其原因是由于噻唑环与-内酰胺环稠合使桥头氮原子的平面性遭到破坏,致使氮原子上未共享电子对不易与-内酰胺环的羰基形成如图3(A)式共振而稳定,所以-内酰胺环的反应性很高.在头孢菌素类抗生素的结构中,虽然桥头氮原子的键近乎于平面结构,但
11、是C-3位的双键竞争性地抑制氮原子上未共享电子对与羰基的共振,如图3(B)式,故仍能保持-内酰胺环的高度反应性. 图3 -内酰胺类抗生素的共振结构头孢菌素的立体化学结构(见图4)中,连接酰胺侧链的C-7应为L-构型,母核的-内酰胺环与氢化噻嗪环不在同一平面,在C-6N-5处折合.酰胺侧链为-构型,C-6C-7的氢均为-型,绝对构型为6R,7R.通过40多年的研究,发现头孢菌素在结构与抗菌活性的关系方面,有如下规律:(1)C-7酰胺侧链引入苯基、环烯基、呋喃、噻吩或其他杂环,能增强抗菌活性或扩大抗菌谱.(2)C-7芳核侧链-碳上引入SO3Na、NH3、OH、COOH等水溶性基团,同时改变C3上的
12、取代基,可改进药物的生物利用度,减少毒副作用,扩大抗菌谱,同时对某些革兰氏阴性菌有效,尤其能增强对绿浓杆菌的作用.例如,头孢磺吡、头孢他啶对绿浓杆菌外膜壁有很高的渗透性,对-内酰胺酶有稳定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或较大取代基侧链的头孢菌素对-内酰胺酶有较强的稳定性.如,头孢呋辛能抗-内酰胺酶的水解.Syn-甲氧亚胺肟基肟型分子模型表明:甲氧亚胺基的甲氧基可占据靠近-内酰胺羰基的位置,阻止酶分子对-内酰胺的接近.对向(Anti)构型的异构体则不耐酶.以氨基噻唑代替头孢呋辛分子中的呋喃环,同时C-3引入含氮杂环,如头孢甲肟,不仅能扩大抗菌谱和耐酶性,抗菌活性也得到增强.(4)C-3的
13、乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮杂环取代,可增强抗菌活性或改变在体内的吸收,以及对细胞膜的渗透性等药代动力学性质,如头孢克洛C-3为氯原子,可口服给药.(5)C-3C-4间的双键移位,生成的2-头孢菌素几乎无抗菌活性.氢化噻嗪环的硫原子如以氧或亚甲基代替,可构成另一类-内酰胺抗生素而不降低活性. 图4 头孢菌素的立体化学结构 3.结语 近十年来,头孢菌素类抗生素的发展进入稳定时期,发展速度较前二十年减缓.面对临床上日益出现的细菌耐药性问题,药物工作者正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢类抗生素.探索抗菌机理不同的新的化学结构的抗菌药物是目前研究的热点之一,例如,将头孢菌素母核与喹诺酮类抗菌药物进行
14、嫁接9,以期发现新的抗生素.随着药物化学、生物学和药理学等相关学科的进一步发展,及人们对药物的化学结构、抗菌机理、耐药性和药毒性的深入认识,必将指导人们不断地研究开发头孢类抗生素新品种,以满足临床治疗的需要.参考文献1 彭司勋.药物化学M.北京:中国医药科技出版社,1999:361.2 熊亚莉.青霉素结合蛋白研究J.国外医药抗生素分册,2004,25(5):193-197.3 ERNEST I,GOSTELI J,GREEGRASS C W,et al.The Penems,a New Class of Beta.-lactam Antibiotics:6-acylaminopenem-3-c
15、arboxylic AcidsJ.J Am Chem Soc,1978,100:8 214-8 222.4 FLEMING A.On the Antibacterial Action of Cultures of a Peninillin,withSpecial Reference to Their Use in the Siolation of B InfluenzaeJ.Br J Exp Pathol,1926,10(3):226.5 陈冠荣.化工百科全书M.北京:化学工业出版社,1995:710.6 SELWYN S.The-Lactam AntibioticsM.London:Hodder andStou
