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1、20120725化药共性问题解答药学（仿制药相关解答）合成工艺：1. 我们有一个化3.2类新药已拿到贵中心下发的生产现场核查通知书，但是在开展相关准备工作时，发现其中一家原料供应商已停产，无法提供原料，我公司是否可以更换另外的一家原料供应商，并将相应的研究资料以补充资料的形式提交给贵中心，待贵中心批准后再进行生产现场检查，不知道这样做是否妥当？答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过程中变更原料药来源的情况，如确属原料药供应商停产等无法抗拒原因，需要在注册过程中变更制剂使用的原料药来源的，申请人一般应在申报生产时一并提出变更申请，并提交按照相关技术指导原则进行的变更前后的对比研究资料，最迟应
2、当在药品技术审评结束前提出原料药变更申请并同时提交相关支持性研究资料。变更中涉及管理方面问题应符合注册管理的相关规定。2. 某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。3. 有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA 要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业
3、生产。我们这样做是否可行？答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：1）应是原料药的重要结构组
4、成片段。2）原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。3）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。4）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：1）除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起
5、始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。2）根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。制剂研究：1. 我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂
6、的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um 的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行10530分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料
7、的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。2. 我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗
8、氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述
9、处理原则。3. 某仿制药规格为1mg ，而原研制剂规格为2mg 。比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg 原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。4. 对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品
10、进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。5. 某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研
11、究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE 试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE 试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE 试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE 试验，仍应选择原研
12、厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。6. 进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg 和20mg 两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg 规格产品在国内本地化生产并销售，10mg 规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg 规格产品？由于原研厂10mg 规格已不在国内上市，仿制10mg 规格的产品能否用原研厂20mg 规格产品作为药学研究对照药及BE 试验参比制剂？答：关于是否可以仿制10mg 规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性
13、，若10mg 规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg 可以采用原研厂在国内上市的20mg 规格产品作为药学研究的对照药及BE 试验的参比制剂。7. 特殊制剂申报生产，对于一个化学6类的脂质体：1）是否按其他仿制药一样，先要完成工艺验证后上报，还是对于特殊制剂不需要工艺验证，完成中试就可以上报？2）工艺验证批（中试批）批量是否就是以后商业化批量，还是以后商化后批量可以10倍内放大？答：按照药品注册管理办法的要求，对于脂质体、纳米粒、微球等制剂，即使已有同品种在国内上市，如果申请人仿制这类特殊制剂，仍需要进行必要的临床研究。由于这类制剂的生产工艺较为复杂，规模放大可能对工艺参
14、数、产品质量等产生影响，因此关键临床研究样品的批量应与商业化生产批量一致。在申请临床时，应确定临床研究用样品的生产规模、批处方、生产设备、工艺参数、中控指标等，并详细描述处方工艺的开发过程包括生产规模逐渐放大的过程。同时基于前期取得的工艺研究数据分析论证生产工艺的稳定性。在这一阶段不需要提供完整规范的商业化生产批量下的工艺验证资料，但中试批量的验证数据有助于论证生产工艺的稳定性。商业化生产批量的、规范的工艺验证报告应在申报生产时提交。如果上市以后仍需要批量放大，建议逐级放大，并对每一次放大的工艺参数进行详细的研究和调整，以确保规模放大前后产品质量保持一致，同时应提交补充申请。8. 化药3类普通
15、注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？1）是否需要在GMP 车间进行呢？2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP 车间，但是有符合GMP 要求的车间是否可以呢？4）原料药制备委托给有GMP 车间的企业是否可行呢？答：口服用原料药用于注射剂，应按关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注20087号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GM
16、P 的相关要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行药品生产质量管理规范的要求。9. 我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸，小片和微丸共同装于同一粒胶囊中，因为小片和微丸很容易分离，我们在建立质量标准时，准备采用将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的方法，不知是否可行？答：如果该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质检查和含量测定而言，采用将小片和微丸单独拣出的方法理论上是可行的，但在实际操作中，需关注小片和微丸分离拣出的方便性以及所述方法测定结果的准确性问题，申报资料中应提供所用方法能够准确定量的支持性研究资料。质量研究：1. 关于临床期间修改溶出度
