新药开发课件3先导物的发现

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1、2019/6/20,New Drug Design 第三章,The Unearth of Lead Compounds,,华中科技大学 同济医学院药学院药物化学系,2019/6/20,3-1 先导化合物发现与定向发掘,一、 前言 先导化合物 发现先导化合物是药物研究最重要的一步,一旦发现新化学实体(NCE)有一定活性有进一步的研究价值,则通过程序研究,可创制新型结构和特殊药理作用的新药,因此如何发现先导物是寻找新药的主要途径,也是R&D的关键.,2019/6/20,1、What means Lead compound,A lead compound is the starting point

2、when designing a new drug. The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。 The level of biological activity may not be particularly high and not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted. but it no matter, drug design

3、 aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect.,2019/6/20,要发现先导化合物必须通过药理模型筛选 评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型 在众多的化合物中挑选出具有生物活性先导物的过程称为筛选。 筛选包括随机筛选和定向筛选两种,2、筛选-寻找先导化合物的关键,2019/6/20,随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛 定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更

4、优的先导物 随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据,2019/6/20,建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（in vitro）和体内（in vivo）两种 体外包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，争相高敏化和专一性发展 体内采用不同的动物进行实验 一种模型应用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选,2019/6/20,3、化合物库的建立,人工合成和天然产物提取分离可获得新的化学实体，形成新的大容量的化合物库是筛选研究的基础。 以生命学科为基础，根据机体内部生命活性物质以及与疾病相关的药物作用靶点设计先导化合物则是另一条更富

5、有的挑战性的捷径。,2019/6/20,1天然产物中活性成分的分离 2现有药物总结性研究中发现 3. 基于生物转化发现先导化合物 4广泛筛选 5研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物 6 药物合成中间体作为先导化合物,二、先导化合物的发现,2019/6/20,二、先导化合物发现,1天然产物中活性成分(natural sources of Lead compounds） 自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而产生了生物活性强的天然产物，它们作为先导化合物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。如青霉素、新胆囊收缩素拮抗剂Asperlicin的发现，有时作为动物自我保

6、护的毒液或毒素，也有可能被作为先导物，,Flora、Animals、Microorganisms、Marine Chemistry、,2019/6/20,Natural sources of Lead Compounds,Flora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushes Animals： Microorganisms： Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on Human biochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes,2

7、019/6/20,天然生物活性物质 紫杉醇（paclitaxel),含有6-8-6-4环系，其中含氧四元环为必需药效团,促进微管蛋白聚合，稳定微管蛋白，阻止其作用的抗肿瘤药物,2019/6/20,Lovastatin,Lovastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-CoA还原酶抑制剂，临床应用的降胆固醇药物,2019/6/20,长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止。 该类药物在微管蛋白上有两个结合位点。一个是未受损的微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另

8、一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。,3-1 -1天然生物活性物质,2019/6/20,.,2019/6/20,大环内酯类抗生素 组成： 非糖部分 由1220元环的大环内酯类结构。一般为14、16元环为主。14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等 配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间以苷键连起来。,3-1 -1天然生物活性物质,2019/6/20,.,3-1 先导化合物发现与定向发掘,2019/6/20,抗瘤酮A10(antineuplaston ，A10) 是从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活

9、性物质,其分子大小和形状类似于一个DNA碱基对,以特种方式嵌入DNA碱基对之间,拮抗病毒或某些化学致癌物对于DNA双螺旋的攻击,阻止癌基因的激活.,3-1 -1天然生物活性物质,抗瘤酮A10(antineuplaston A10),在苯环对位引 进羟基,改善了 生物利用度,增 加了与受体的 结合点,活性大 大增加,OH,2019/6/20,参考文献：,顾觉奋、李治川 微生物来源的抗真菌药 药学进展 25(3):129,2001,2019/6/20,真菌细胞膜抑制剂 真菌细胞壁抑制剂 蛋白质合成抑制剂,2019/6/20,机体组织细胞中含有多个受体、酶及其他大分子，理想的药物应该指对特定组织中特

10、定的受体或酶作用，或只与病原体中某受体作用，表现为药物的特异性。但事实上临床使用的药物很难达到这种境地，往往具有多种生物活性，在修饰结构优化活性时，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相对而言就是副作用） 在临床过程中对副作用进行深入的研究，有可能发掘和利用，成功的例子很多,2现有药物总结性研究中发现模型先导化合物,2019/6/20,以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药的途径，主要有两方面的工作： 为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂量，避免某些毒副作用。 在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新用）。 类型衍化法和定量构效关系

11、是利用现有药物研究和发掘新药的重要途径之一,2019/6/20,磺基脲的降血糖作用 20世纪40年代在利用磺胺异丙噻二唑治疗伤寒病时发现该药刺激释放胰岛素，导致急性或持久性血糖降低，后来从磺胺类衍生物开始合成万余化合物，终于找到对于糖尿病有效的格列吡嗪（Glipizide)、格列波脲（Glibomuride)等。, 磺基脲的降血糖作用,2019/6/20,2019/6/20, 治疗关节炎的含金药物,含金药物最早是用于治疗微生物感染，意外发现其可减轻关节炎患者的症状，通过机理研究发现，含金药物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它们作为结缔组织的免疫抗原的生化过程，减轻了关节炎的症状和发展,金诺芬（Aur

12、anofin）,2019/6/20, 抗风湿性关节炎的D-青霉胺,D-青霉胺用于重金属解毒和wilson病，临床发现其可治疗风湿性关节炎，机理研究发现，其可降低血液中的治风湿因子。以其为先导化合物，合成出许多具有强抗风湿性关节炎作用的类似物,2019/6/20, 因副作用而出名的Sildenafil,PDE抑制剂可抑制cGMP的降解，导致平滑肌和血管扩张，血压下降，PDE有五种亚型，PDE5可扩张血管，降低血压，阻止血栓生成，可用来防治心绞痛。 Sildenafil是作为心血管病的候选药物，临床发现其有导致勃起的副作用并将其副作用上升为治疗作用，以其为先导物，得到作用更强的衍生物I,Silde

13、nafil,I,2019/6/20,机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用相或相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排泄。 代谢失活与代谢活化 经生物转化产生药理作用更强的代谢产物可以作为先导物，有时可直接作为药物。,3. 基于生物转化发现先导化合物,2019/6/20,. 基于生物转化发现 -以保泰松为起始物,保泰松（phenylbutazone) 抗炎镇痛药,体内代谢转化为两种氧化 产物，作用有差别,Sifinpyrazone 新药理作用，促进尿酸排泄，治疗痛凤,Oxyphenbutazone 抗炎作用增加,4-位羟基化产物 羟布宗（oxyph

14、enbutazone)抗炎活性超过保泰松 1 羟基化产物具有新药理活性，促进尿酸排泄，治疗痛风，以其为先导物得到抗痛风药磺吡酮（Silfinpyrazone),2019/6/20,抗抑郁药的代谢活化,代谢,丙米嗪（imipramin）,地昔帕明（Desipramine）,代谢,阿米替林（Amitriptyline）,去甲替林（Nortriptyline）,代谢后活性增加,2019/6/20,近20年来，美国国家癌症研究所等为发现抗癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年对数万个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细菌、病毒试验，近年来高通量筛选等方法的利用，节省了大量的费用。 成功的例子是1950年对全世界范

15、围土样的广泛筛选，发现许多结构新颖和独特作用新抗生素。,4广泛筛选与偶然发现,2019/6/20,青霉素的发现就是完全偶然的。 第一个苯并二氮罩类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。,2019/6/20,-受体阻断剂,ICI公司在研制新的-受体阻断剂时，认为丙萘洛尔分子中萘环与羟乙胺侧链对于活性和选择性都是重要的，所以设计新化合物时保留这两部分的基础上，中间加入一些基团以调整萘环与胺中间的距离，以提高对各自结合位点的亲和力。合成

16、原料应为-萘酚，但是因为未找到-萘酚，使用了-萘酚，得到治疗心绞痛的药物丙普洛尔（propranolol），其-异构体活性较低。,2019/6/20,有的放矢的进行药物设计，最理想的要阐明药物要作用的受体靶点，一旦机体的一些生理病理过程被弄清，随着带来药物设计的一大突破。 靶点主要包括酶、受体、转运系统、核糖核酸及储存系统。如质子泵抑制剂奥美拉唑的发现.,5、研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物,2019/6/20,酶的底物或受体的配基，如激素、神经递质、维生素 生物合成中的级联反应 代谢中间体与终产物 通过对它们的结构变换，增强或阻断、拮抗原生理生化过程，从而对异常或失衡的机体功能起到矫正或调节作用,内源性生物活性物质作为先导化合物,2019/6/20,5-羟色胺是重要的神经递质，由色氨酸在体内代谢而产生 自发现5-羟色胺与炎症有关，希望能找到其受体拮抗剂，最后选择出吲哚美辛作为解热镇痛和关节炎的治疗药物，但对胃肠道有刺激作用。 前列腺素G