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1、肾素-血管紧张素系统及其抑制剂 renin-angiotensin system（RAS）and its inhibitors,一、RAS的构成及分布, 肾素(Renin),影响肾素合成和释放的因素： 交感神经张力： 肾内压力感受器： 致密斑机制： 激素因素： Ang、ADH、血管加压素等抑制其释放； 前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。 细胞内机制： 胞内cAMP浓度升高，促进肾素释放； 胞内Ca2+浓度升高，抑制肾素释放。,血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）,Ang 缓激肽 ACE（激肽酶） Ang
2、 失活 内啡肽 P物质 LHRH,分类： 组织型ACE 血浆型ACE ACE基因型与疾病： 等位基因：I（insertion）；D（deletion） 组织ACE表达的调节因素： 糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、ACEI、心梗、炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加。,血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）,影响AGT合成和释放的因素： Ang刺激AGT的合成，Renin抑制AGT的合成。 雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进AGT的合成。,血管紧张素（angiotensin，Ang）,Ang（1-10） Ang （1-8） Ang （2-8） Ang （
3、3-8） Ang（1-7）,Ang的作用,心血管作用： 增强心肌收缩力，加快心率； 收缩血管，升高血压； 促进原癌基因表达，引起心血管重构。 肾上腺作用： 作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌， 增加水钠潴留与血容量； 作用于肾上腺髓质，促进CA的分泌。,Ang的作用,肾脏作用： 收缩肾小球血管及入球小动脉、出球 小动脉，减少肾小球血流量与尿量， 增高滤过压； 负反馈抑制肾素释放。 神经系统： 促进中枢加压素释放 促进NE释放,血管紧张素受体（angiotensin receptor）,Ang AT1 Ang AT2 Ang（1-7） ？ AT3 Ang ？ AT4,AT1和AT2受体的主要特征,
4、二、血管紧张素转换酶抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）,ACEI化学结构与分类,(b),(a),Zn2,H,CH3,O,O,HS,CH2,CH,C,N,C,O,卡托普利,(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位,卡托普利与ACE结合示意图,ACE,ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶,活性药与前药,ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为 SH或COOH 许多 ACEI为前药 (prodrug) 依那普利 依那普利酸 福辛普利 福辛普利酸 注：体外实验须用活性型。,二、作用机理,通过减少Ang的生成。 通过保
5、存BK的作用。,三、 ACEI的药理作用,血流动力学作用： 舒张血管，降低血压。 对心脑肾血流动力学的影响。 抗心血管病理性重构的作用。 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。 抗心肌缺血与心肌保护作用. 对胰岛素敏感性的影响.,四、临床应用 高血压 充血性心力衰竭与心肌梗死 治疗糖尿病肾病与其他肾病 防治心肌肥大与血管重构,五、不良反应 1.首剂低血压 2.咳嗽 3.高血钾 4.低血糖 5.肾功能损伤 6.妊娠与哺乳 7.血管神经性水肿 8.含SH化学结构的不良反应,常用ACEI的药代动力学 药物 商品名 F（） 起效持续(h ) t1/2(h) 消除途径 卡托普利 开博通 7591 0.5
6、612 2 肾 (captopril) 苯那普利 洛汀新 37 1.024 21 肝、肾 (benazepril) 依那普利 益压利 4060 1.024 11 肾 (enalapril) 培哚普利 雅施达 1070 1224 9 肾 (perindopril),三、血管紧张素受体拮抗剂 （angiotensin receptor inhibitor）,分类：,1. AT1受体拮抗剂 可克服： 如洛沙坦 不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、EXP3174 2.AT2受体拮抗剂 3.AT1/AT2受体拮抗剂,AT1受体拮抗剂的作用及作用机理,抗高血压作用 抗充血性心力衰竭作用 抗心血管重构
7、对肾脏的作用 预防冠脉成形术后的再狭窄 抗动脉粥样硬化作用 抗心肌缺血与心肌保护作用. 脑血管疾病 临床应用, AT1受体拮抗剂与ACEI 的比较及合用问题,血管紧张素系统 血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1受体 收缩血管 释放醛固酮 促细胞增殖肥大,AT2受体 释放NO 部分对抗 AT1受体作用,ACE,激肽系统 激肽原,缓激肽,失活,扩张血管,降低血压,糜酶旁路,肾素,NO,PGI2,AT1受体 拮抗剂,ACEI与ARB特点比较,ARB 完全阻滞ACE和非ACE途径 生成的AngII与受体结合 只阻滞AT1受体效应，不 影响AT2、AT3、AT4受体 不影响缓激肽系统 不发生咳嗽
8、 无AngII、ADS逃逸,ACEI 只阻滞ACE途径生成的AngII 抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应 加强缓激肽系统作用 咳嗽相对常见 有AngII、ADS逃逸,肾素抑制剂 renin inhibitor,肽类肾素抑制剂：依那克林、雷米克林 非肽类肾素抑制剂：阿利吉伦,8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值(mmHg),0,5,10,15,20,11.4,*, Weir MR, et al. 2007 (Pooled analysis), White WB, et al. 2007 (Pooled analysis),Taylor AA, et al. 2007 (Poo
9、led analysis Dahlf B, et al. 2007 (Pooled analysis), Prescott MF, et al. 2007 (Pooled analysis),*P0.001 vs 安慰剂组,男性,阿利吉仑有效降低各患者人群血压,女性,老年,n=688,n=898,14.6,*,16.1,n=492,n=705,*,14.1,*,14.9,n=159,n=159,*,13.4,*,阿利吉仑150mg,阿利吉仑300mg,ASPIRE HIGHER中已公布结果的4个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用,阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当,Weir M, et
10、al. 2007 (Pooled analysis),AE，不良事件; SAE，严重不良事件。 *P0.05; *P0.01; P0.0001 vs 安慰剂组。,醛固酮拮抗剂：螺内酯,“醛固酮逃逸”现象 长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致CHF进行性加重。 继ACEI和受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物。 尿Na和尿K比值小于1.0可作为使用螺内酯治疗CHF的指标。,存在的问题,男性乳房增生和乳腺疼痛 在血清肌酐大于1.6mg/dl或血钾浓度大于4.2mmol/L或使用大剂量ACEI制剂或使用非甾体类止痛药的病人，使用螺内酯有可能发生严重高钾血症和肾功能恶化，应密切监测血钾和肾功能情况，并及时处理和调整治疗方案。 腹泻,依普利酮,依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。 大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低15，心血管病所致死亡下降17，心源性猝死下降21，不良反应与安慰剂相似，,
