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1、浅谈细菌的耐药性及其控制对策1 概述 由于各种抗菌药物的广泛使用，各种微生物势必加强其防御能力，抵御抗菌药物的侵入，从而使微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失，这是微生物的一种天然抗生现象，此称为耐药性或抗药性（Resistance to Drug ）。加之耐药基因的传代、转移、传播、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重，形成多重耐药性(multidrug resistance,MDR)耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就
2、大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。 细菌耐药问题已成为全球危机，为遏制细菌耐药，我国不少专家和学者都开展了对细菌耐药的研究，这些研究大多是从微观的角度、从细菌耐药本身开展的探索，从宏观角度研究的很少。本研究旨在从宏观管理和微观的角度，用流行病学的思路和方法，研究我国细菌耐药性在时间、空间、抗菌药间的“三间”分布情况，为细菌耐药研究者提供新的研究思路，促进细菌耐药研究的全面性，并预测细菌耐药性的发展趋势，探索潜在的用药风险；通过利益集团分析方法，分析我国控制细菌耐药性策略的可行性，最终提出优先控制策略，以达到提高我国控制细菌耐药
3、性、提高抗菌药的效果、节约有限卫生资源的目的。2 细菌的耐药性现状随着抗菌药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、各种侵袭性操作,特别是静脉导管及各种介入性治疗手段的应用,细菌性血流感染在医院中的发生率及细菌的耐药性均有上升的趋势,主要G+球菌对常用抗生素的耐药率为22%100%1。喹诺酮抗菌药物进入我国仅仅20多年,但耐药率达60%70%。监测发现耐药的葡萄球菌，5 年前是17%，现在上升到34%；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5 年前为25%，现在超过77%。监测专家发现一些细菌已产生了超广谱酶，这种酶能水解抗生素，可以抵抗人类费尽心机研制出来的78种广谱抗生素。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA )达
4、70%，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌( MRCNS)达80%，红霉素耐药肺炎链球菌达70% 以上，均居全球首位；喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年,可其耐药率己经达80%,居全球首位2。上海地区2006年14所医院临床分离株的31316 株细菌中青霉素不敏感株(包括PISP 和PRSP)的检出率儿童中分别为73.2%和13.8%,成人中分别为4%和0。发现3株万古霉素耐药屎肠球菌。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率为24.4%和15.5%3。在欧盟，每年细菌耐药性造成25000人死亡。据欧洲疾病预防控制中心估计，欧盟每年因耐药性导致的附加医疗护理和生产力损失高达15亿欧元4。目前应用于临
5、床的抗生素已超过200种,而且仍以平均每年有10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长. 目前状况是一方面有越来越多抗菌药物投入临床应用,另一方面则是耐药菌株的不断产生。 我国目前使用量、销售量列在前15位的药品中,有10种是抗生素。大城市每年药物总费用中,抗生素约占30%40%，而全国在药品销售排行前15位的品种中，就有10种属于抗生素范畴5。表1 目前国内企业（包括外资和合资企业）单品种销售额前15位药品排名药品名称性质作用生产厂家年销售额（亿）1左克盐酸左氧氟沙星注射液扬子江药业5.22凯时前列地尔脂质体微球靶向制剂北京泰德4.53拜糖平阿卡波糖片拜耳公司4.54注射用舒巴坦/头孢哌酮钠头孢
6、类抗生素哈药4.35头孢呋辛钠头孢类抗生素深圳制药厂46泰能注射用亚胺培南/西司他丁钠默沙东47菌必治注射用头孢三嗪，为第三代头孢菌素罗氏3.88洛赛克奥美拉唑胶囊阿斯特拉3.6 9鲁南欣康单硝酸异山梨酯片及注射液很多厂家2.710注射用头孢呋辛钠，第二代头孢类抗生素广州天心药业2.511注射用头孢他定第三代头孢类抗生素广州天心药业2.312骁悉注射用吗替麦考酚酯罗氏213善喜定醋酸奥曲肽诺华1.714瑞普欣注射用舒巴坦/头孢哌酮钠，头孢类抗生素珠海力康1.715络活喜氨氯地平片辉瑞1.5在欧美发达国家抗生素的使用量大约占所有药品的10%，住院患者抗菌药物使用约为30%,这一数字远远低于亚洲地
7、区（60%）。而我国抗生素使用量最低的医院也占30%，在农村抗生素滥用问题尤为突出6。表2 济宁人民医院抗生素使用科室分布情况（n）(%)科室抽查份数使用份数抗生素率外科968588.5内科1359167.4儿科11810387.3烧伤科262492.3妇科807188.6合计45637482.1我国住院患者使用抗生素的占60%80%,其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%,大大超过了国际水准。在调查江苏省如东县人民医院在1 127张处方中，使用抗菌药物的处方数为571张，占总处方量的50.67%。上呼吸道感染90%是由病毒感染所引起，随机抽取上呼吸道感染处方102 张, 用抗菌
8、药物治疗的有90 张, 占88.24%，用抗病毒药治疗的仅12张,占11.76%7。在对2003年4月2005年10月期间吉林市三级甲等医院儿科感染性疾病住院病例进行回顾性调查结果显示662例感染病例均使用抗生素治疗,使用率为100%。病例中仅有12例(1.5%)是根据药敏试验选用抗生素的记录。据长春市人民医院2004 年10月2005年10月用药统计,抗生素的用药费用占医院全部药费的44%8。对某三级医院出院病例抗菌药物使用情况进行调查结果表明，2004年、2005年和2006年抗生素一种使用率分别为49.18%、63%、63.8%; 抗生素二联使用率46.1%、36%和33.7%; 抗生素
9、三联使用率4.5%、2.6%和1.0%。还有目前无须凭医生处方而可随意购买抗生素类药物的比例高达40%左右，在医院使用抗生素治疗的处方不合理使用的比例也高达40%以上。所以，抗生素使用的现状堪忧9。各类抗生素使用频率从高至低依次为头孢菌素类（58.5%）、青霉素类（36.7%）、一内酞胺酶抑制剂(28.0%)、大环内醋类（22.0%）、林可霉素类（15.0%）、其它类（1.0%），无氨基糖昔类及哇诺酮类抗生素（0%）10。而前十种使用频率最高的抗生素分别为:头孢呱酮一舒巴坦(27.9%、青霉素（19.6%）、头孢曲松钠（15.8%）、氨苄青霉素（9.7%）、阿奇霉素（13.0%）、头孢吠辛钠（
10、7.0%）、头孢唑啉钠（5.2%）、阿莫西林（3.1%）、红霉素（2.0%），头孢他啶（1.8%）11。3 耐药性产生原因分析 细菌耐药性的产生机制极为复杂。但是，通过大量的研究结果，人们发现细菌耐药性的生成只不过是细菌在生存中发挥其对药物的适应性或细菌偶然发生遗传基因突变所产生的后果。具体地说，细菌有可能是自发的，也有可能是在外界药物等因素的作用下发生了遗传基因的改变，产生了耐药基因，然后在耐药基因的介导下，进行mRNA的转录和蛋白质及酶的转译，从而导致细菌的形态结构和生理生化机能等发生了变化，使细菌获得了耐受抗菌药的能力12。细菌耐药性的产生可以从其生物化学机制和客观原因两方面分析，其主要
11、就在于抗菌药物的广泛应用尤其是抗菌药物的不合理使用等。3.1 细菌耐药生物化学机制细菌产生灭活的抗菌药物酶、抗菌药物作用靶位改变、细菌外膜通透性改变、主动流出系统的影响、代写拮抗物增加等是细菌耐药性产生的主要生化机制。3.1.1 产生灭活酶细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长13。氨基苷类抗生素钝化酶是细菌在接触到氨基苷类抗生素后产生钝
12、化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，是氨基甘类的结构改变而失去抗菌活性；除此以外，细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素14；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素15。 3.1.2 抗菌药物作用靶位改变由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白
13、结合，产生高度耐药15。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多个青霉素结合蛋白2a（PBP2a）；靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗抗菌药物产生耐药16。如肠球菌对-内酰胺类的耐药性是既产生-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。 3.1.3 改变细菌外膜通透性很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）性质和数量
14、来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药17。 3.1.4 影响主动流出系统某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统（active efflux system）。由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选
15、择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白18。这些蛋白质来源于4个家族：ABC家族（ATP-binding cassettes transporters）;MF家族（major facilitator super family）;RND家族（resistance-nodulation-division family）;SMR家族（staphylococcal mulit-drug resistance family）。流出系统有三个蛋白组成，即转运子（efflux transporter）、附加蛋白（accessory protein）和外膜蛋白（outer membrane channel ），三者缺一不可，又称三联外排系统。外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是
