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1、盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告Code No.报告编码：QRM-P5-120403Page No.页 数：共9页 第1页Effective Date生效日期：Preparation Unit起草部门：五车间Title职务/职称：工艺员Prepared by起草人：Date of Preparation起草日期：Checked Unit审 核：五车间Title职务/职称：主 任Checked by审核人：Date of Check审核日期：Checked Unit审 核：质量检验部Title职务/职称：经理Checked by审核人：Date of Check审核日期：Checked Un
2、it审 核：质量保证部Title职务/职称：副经理Checked by审核人：Date of Check审核日期：Checked Unit审 核：设备工程部Title职务/职称：经理Checked by审核人：Date of Check审核日期：Checked Unit审 核：生产技术部Title职务/职称：副经理Checked by审核人：Date of Check审核日期：Checked Unit审 核：分管领导Title职务/职称：生产总监Checked by审核人：Date of Check审核日期：Approval 批 准：分管领导Title职务/职称：质量总监Approved by
3、批准人：Date of Approval批准日期：一、 收集和组织信息1. 产品概述盐酸依匹斯汀在长寿厂区五车间进行生产，车间于2007年建成并完成了厂房设施及设备的DQ、IQ、OQ验证。在2009年8月盐酸依匹斯汀由重庆南岸厂区转移至五车间进行生产，所采用的工艺为已在我公司生产多年的成熟工艺，能稳定可靠的生产出符合标准的产品。2. 盐酸依匹斯汀关键工艺参数工序关键工艺参数盐酸依匹斯汀碱化碱化反应关键物料投料量准确称量温度()2535时间(h)2盐酸依匹斯汀制备成盐反应关键物料投料量准确称量盐酸调pH值12成品析晶温度()05时间(h)2成品干燥温度()702真空度(Mpa)-0.085Mpa
4、以上时间(h)12QRM-P5-120403盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告第 5 页 共 8 页3. 评估小组成员及职责组 长姓名职务部门职 责陈绵平主任五车间负责组织小组成员进行风险评估，组织进行风险评估报告编制，审核风险评估报告。主要成员姓名职务部门职 责叶春花工艺员五车间负责风险评估报告的编制，从生产角度评估质量风险，协同各相关部门完成质量风险评估。丁 磊夏秦川经理质量检验部从检测角度评估质量风险，协同各相关部门完成质量风险评估。何雪林副经理质量保证部从质量管理角度评估质量风险，协同各相关部门完成质量风险评估。周 勇经理设备工程部从生产设备角度评估质量风险，协同各相关部门完成质量风
5、险评估。杨洋副经理生产技术部从技术角度评估质量风险，协同各相关部门完成质量风险评估。4. 风险问题各关键工艺参数是否可控？出现偏差时对产品质量有何影响？风险如何？ 5. 危害因素根据产品的研发报告、结合反应原理的理论分析，参考生产的历史数据，关键工艺参数出现偏差潜在的质量风险如下：关键工艺参数潜在的质量风险工艺步骤工艺参数参数偏高参数偏低盐酸依匹斯汀碱化碱化反应中所用物料投料量准确称量物料投料量偏高，会导致反应异常，杂质增多。物料投料量偏低，会导致反应不完全，杂质含量增加。碱化反应温度2535温度过高，可能会导致反应异常，杂质增多或产品变性。温度过低，可能会导致反应不完全，杂质含量增加。碱化反
6、应时间2小时反应时间过长，可能会导致酸化反应过度，副反应发生，产品杂质增多。反应时间不足，会导致部分中间体酸化反应不完全，杂质增多。盐酸依匹斯汀制备成盐反应中所用物料及中间体投料量准确称量物料投料量偏高，会导致物料配比变化，反应不完全或反应异常，产品杂质增多。物料投料量偏低，会导致物料配比变化，反应不完全或反应异常，产品杂质增多。盐酸调pH12调pH值过高，成品酸度指标将偏高，产品质量不符合内控质量要求。调pH值过低，成品酸度指标将偏低。产品质量将不符合内控质量要求。成品析晶温度05析晶温度偏高，产品将析出不完全，产品收率将降低。温度偏高对产品质量影响很小。析晶温度偏低，部分杂质将随产品析出，
7、产品杂质含量可能增加。成品析晶时间2小时析晶时间过长，部分杂质可能会析出，影响产品纯度。析晶时间过短，产品析出不完全，影响产品收率。成品干燥温度702干燥温度偏高，可能影响产品色度，杂质增加，影响产品纯度。干燥温度过低，可能导致产品干燥不充分，干燥失重超标。成品干燥真空-0.085Mpa以上无潜在质量风险。真空过低，影响产品干燥效果，可能导致干燥失重不合格。成品干燥时间12小时干燥时间过长，可能影响产品色度，杂质增加。干燥时间过短，会导致产品干燥不充分，干燥失重超标。6. 风险管理进程及预期结果通过对关键工艺参数的风险进行回顾性评估，确认现有的风险控制措施能保证关键工艺参数在可控的范围内，质量
8、风险属于可接受水平。二、 风险分析1. 选择工具盐酸依匹斯汀为公司多年生产的产品，生产工艺比较成熟。基于对化学合成和生产过程的理解，采用PHA工具对质量风险进行分析。2. 定义分度严重性描述&定义可能性（频率）描述&定义严重潜在的死亡或永久的伤害；主要药政法规问题频繁多次重复发生主要潜在的严重伤害但不是永久的伤害；显著的药政法规问题可能事件时常重现次要潜在轻微损害但不是永久的，次要的药政法规问题且可以改正偶尔孤立发生的事件可忽略的潜在轻微不舒服但不是永久的，无药政法规问题罕见有孤立发生可能，但不期望重现3. 定义矩阵可能性/ 频率严重性可忽略的次要主要严重频繁低中高高可能低中高高偶尔微小中中高
9、罕见微小低中中4. 定义行动限高：此风险必须降低；中：把风险降低至合理的可能的水平；低：把风险降低至合理的可能的水平，但同时考虑成本/利益；微小：通常为可以接受的风险。QRM-P5-120403盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告第 7 页 共 8 页风险评估及风险控制风险评估序号潜在的风险风险分析风险评价控制措施采取措施后风险分析风险评价可能性严重性得分可能性严重性得分1.反应关键物料投料量出现差错可能主要高1) 操作人培训合格上岗；2) 物料计算、称量双人操作复核，IPC巡查；3) 台秤定期校验，使用前检查确认在有效期内。台秤每天使用前自校。罕见次要低2.碱化反应温度、时间超出参数范围可能
10、主要高1) 操作人员工艺合格上岗；2) 温度由数显式铂电阻温度计测量，精度高，稳定性好；石英钟计时，精确度较高，计时准确。温度计定期校验。使用前确认在效期内；3) 温度、时间控制双人复核记录，IPC巡查；4) 公用系统稳定可靠，外接动力供应稳定，停供极少，有计划性，有备用动力；控温介质温度稳定性高，可控性好。罕见次要低3.成盐调pH值超出参数范围可能主要高1) 操作人员培训合格上岗；2) 岗位使用精密试纸进行pH值检测调试，双人操作复核。罕见次要低4.成品析晶温度、时间超出参数范围可能主要高1) 操作人员工艺培训合格上岗；2) 使用数显式铂电阻温度计测量温度，精度高，稳定性好；时间使用石英钟计
11、时，精确度高，计时准确。3) 温度计定期校验。使用前确认在效期内；4) 温度、时间控制双人操作复核；5) 公用系统稳定可靠，外接动力供应稳定，停供极少，有计划性，有备用动力；控温介质温度稳定性高，可控性好。罕见次要低5.成品干燥温度、时间、真空超出参数范围可能主要高1) 操作人员工艺培训合格上岗；2) 车间使用数显式铂电阻温度计测量温度，精度高，稳定性好；时间使用石英钟计时，精确度高，计时准确。真空表测量精度为0.02MPa，能够充分满足工艺要求；3) 温度计定期校验。使用前确认在效期内；4) 温度、时间、真空度控制双人操作复核；5) 公用系统稳定可靠，外接动力供应稳定，停供极少，有计划性，有备用动力；真空采用专用机组和管道保证；采用自动控温的导热油加热系统控制温度，温度稳定性高，可控性好。罕见次要低三、 风险评估结果盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险较低，属于可接受水平，不需要采取另外的措施。按现有的风险控制措施能保证关键工艺参数在可控的范围内，能稳定可靠地生产出符合内控质量标准的盐酸依匹斯汀产品。
