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1、第四章 实验设计的基本要素及误差控制,前言,医学研究中，无论是临床试验还是动物实验，都需要根据研究目的，制定研究方案，进行科学合理的设计。周密的研究设计，既能够节省人力、物力、财力和时间，又能够使研究因素的效应得以充分体现，获得准确、客观的结果，得出科学的结论。,专业设计： 选题、查阅文献、假说、预试验。 统计设计： 研究对象（分组、设置对照、样本含量）、处理因素、观察指标、数据的质量控制与管理、统计分析方法。,设计包括：,实验设计的目的,控制和降低系统误差对实验结果的影响，缩小实验随机误差，以利于进行统计推断，更确切地回答研究者事先提出的假设。 “To call in the statist
2、ician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a postmortem examination: he may be able to say what the experiment died of” -Fisher RA,调查研究设计（无人为干预） 观察性研究,实验研究设计（有人为干预）,研究设计的基本类型,动物实验 动物 临床试验 病人 社区干预试验 人群,两种研究类型的区别与联系,表1 两种研究设计类型比较,实验设计（experiment design） 是指研究人员对实验因素做合理
3、的、有效的安排，最大限度地较少实验误差，使实验研究达到高效、快速和经济的目的。,第一节 实验设计的基本要素,实验的基本要素 实验的基本要素包括处理因素、受试对象和实验效应三部分。,1.处理因素 是指研究者根据研究目的、能作用于研究对象并引起直接或间接效应的因素。 （1）处理因素的数目和水平 处理因素可以是一个或多个，即单因素或多因素。同一因素可根据不同强度分为几个水平。 举例：同时观察药物的两种给药方式（口服和肌注）和3种不同剂量的效果，这里给药方式和剂量为两个处理因素，前者为两水平，后者为三水平。,在实验性研究中，除了实验因素对实验结果产生影响外，还要一些非实验因素也会对研究结果产生影响，这
4、些非实验因素也称为混杂因素。 例如：研究不同剂量的射线照射下，小鼠外周血白细胞和血小板数的变化情况。在该实验中，不同剂量的射线为实验因素，并把射线在实验中的具体取值（2、4、6、8Gy等）称为射线的不同水平。,在该研究中，小鼠的体重、窝别等不同，有可能会对结果产生较大的影响，故应对接受不同剂量照射的各组小鼠在体重、窝别等方面作有计划的安排，以便在进行统计分析时将其作用排除。 这里，小鼠的体重、窝别等并非欲研究的因素，它们在该实验中对结果叠加了混杂作用，故称其为非实验因素或混杂因素。,2.受试对象 是研究者施加处理的对象。可以是人或动物，也可以是其他的材料等。 实验对象要合乎实验目的，例如，病人
5、必须无合并症（同质性），动物必须纯种、健康等。如果同质性不好，研究的结论就受到怀疑。,2.受试对象 所选实验动物对处理因素要敏感，如研究呕吐现象，一般用猫作为实验对象，因为猫对呕吐反应最敏感，且其呕吐机制等方面与人类最接近；实验动物应变异小、稳定，最好用同胎动物，要有普遍意义或接近人类的反应。,3.实验效应 实验效应是受试对象接受实验因素后所出现的实验结果，通常由各项指标来反映。,所选指标的好坏直接关系到研究的成败，如果指标选择不当或测定指标的方法不当，未能准确地反映实验因素的作用，那么获得的研究结果就缺乏科学性。,效应指标的选择具体有以下几点要求： 1.客观性 一般实验指标都属于观察指标的范
6、畴，而观察指标按性质分类，可分为客观指标和主观指标。,例如： 某种降血脂药物治疗高脂血症的患者，医生可能会关注三酰甘油、总胆固醇等指标在用药前后的变化，它们是定量的观测指标，属于客观指标的范畴。,例如： 某种降血脂药物治疗高脂血症的患者，医生可能会关注三酰甘油、总胆固醇等指标在用药前后的变化，它们是定量的观测指标，属于客观指标的范畴。,评价治疗某种精神疾病药物的疗效，很多时候是以患者服药前后的主观感受（如焦虑、紧张的程度等）作为观测指标，属于主观指标的范畴。,主观指标是由被观察者回答或者观察者定性判断来描述观察结果，这些指标易受观察者和被观察者的心理影响，含有主观上的认识，往往带有随意性和偶然
7、性，有时难以保证指标的真实与稳定，甚至可能出现误判。所以医学研究中应尽量选用客观的、定量的指标来反映实验效应。,2.准确性 选用的指标尽量精确，精确性包括准确度和精密度两方面。 准确度：观察值与真实值的接近程度。 精密度：重复观察时，观察值与其平均数的接近程度。,准确度 精密度都好,准确度不好 精密度好,准确度 精密度 都不好,3.灵敏度和特异度 实验效应指标应当同时兼顾其灵敏度和特异度，尽量使灵敏性和特异性都高。,第2节 实验误差和偏倚的控制,假定某年某地所有13岁女学生身高服从总体均数=155.4cm，总体标准差=5.3cm的正态分布N(155.4，5.32）。随机抽取30人为一个样本（n
8、=30），并计算样本的均数和标准差，共抽取100次，可以得到100份样本，每份样本可以计算相应的均数和标准差。,1.实验误差 误差就是实测值与真实值之差。 （1）抽样误差 由于样本本身存在差异而造成的一种误差。,（2）系统误差 是指在一定实验条件下，由于某种原因使得观测值出现偏差，这种偏差有一定倾向性，例如，表现为恒定偏大或偏小，或周期性变化。 系统误差的大小和方向，在同一实验条件下是基本恒定的，当实验条件改变时，它可按照一定的规律发生变化。,（3）随机误差 又称偶然误差，它是由于一系列有关实验因素的微小随机波动引起的方向不定又可相互抵偿的误差，是在排除了系统误差后仍然存在的误差。,无法控制的
9、变因，会使得测量值产生随机分布的误差。它服从统计学上所谓的“正态分布”或称“高斯分布”，它是不可消除的，在这个意义上，测量对象的真值是永远不可知的，只能通过多次测量获得的均值尽量逼近。,系统误差与随机误差之间的关系,误差的控制 （1）随机化 实验的抽样与分组必须随机化。 （2）均衡化 实验与对照的非处理因素均衡一致。 （3）重复实验 如两个平行的测定管得出的数据误差超过5%时，则应重新测定一次，直至误差在5%内为止。,二、偏倚及其控制 偏倚是由某些非研究因素干扰所形成的歪曲了处理因素真实效应的偏差。它实际上是一种系统误差。 1.选择性偏倚 选择性偏倚是由于纳入观察对象的方法不正确产生的偏倚。,
10、二、偏倚及其控制 实验拟定的纳入和排除观察对象的标准不明确或不正确都可能产生选择性偏倚。 防止选择性偏倚的方法： 拟定明确的、可操作性强的研究对象选择标准； 正确设立对照，贯彻随机化原则； 结合研究对象的特征分层研究，如病情分轻、中、重三级。,2.测量性偏倚 测量性偏倚常见的情况： 对照组的对象接受了处理因素的沾染，造成与实验结果差值的缩小； 实验组除接受处理因素外，还接受其他有效措施或药物，扩大了实验组结果与对照组的差值； 防止测量性偏倚的方法： 贯彻盲法原则，采取研究对象不知道自己接受什么处理因素（单盲），甚至直接实施的研究者也不知道研究对象接受何种处理因素（双盲）。,3.混杂偏倚 混杂因
11、素亦称混杂因子或外来因素，是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组中分布不匀，可以歪曲（掩盖或夸大）因素与疾病之间真正联系的因素。,必须是所研究疾病的独立危险因子； 必须与研究因素（暴露因素）有关； 一定不是研究因素与研究疾病因果链上的中间变量。,这是混杂因素成立的基本条件。具备这几个条件的因素，如果在比较的人群组中分布不均，即可导致混杂产生。如在关于吸烟与肺癌关系的病例对照研究中，年龄即具备这样的条件，如果病例组与对照组年龄分布不均衡，即可导致对吸烟与肺癌关系的错误估计。,防止混杂偏倚，可在研究设计和分析阶段予以控制和处理，其方法常用限制（将研究对象限制在一定范围，以使结果能直接用于
12、分析）、配对和分层分析等措施控制。,研究产妇状况与电针引产手术效果的关系，将771例产妇按初产和往产进行分组，观察电针引产手术的效果，结果如下表,考虑胎膜状况可能是影响到产妇状况与手术效 果关系的混杂因素，将产妇按胎膜已破和未破进行分组，观察胎膜状况对手术效果的影响。,再来考察初产和往产产妇中胎膜状况的分布 情况，结果如表 5。,我们可以得出结论 ：胎膜状况应该是一个混杂 因素，因为它对手术的效果有影响，而且与产妇状况有关。胎膜状况在不同状况产妇中分布明显不同，初产产妇中胎膜已破率高于往产产妇。而胎膜已破组的手术成功率高于胎膜未破组，所以这种分布的不均衡就导致了混杂作用。,为了控制混杂因素的影
13、响可以采用分层分析的 方法。先将产妇按胎膜状况分组，再在两种不同的状况下分析初产和往产产妇的手术效果，结果如表6。,结果表明 ：在胎膜已破的情况下，产妇状况对 手术效果有影响。分别在胎膜已破和胎膜未破的产妇中，比较初产和往产产妇，可使我们在不依赖于胎膜状况的情况下，分析产妇状况对引产手术效果的影响。,例如，许多研究表明血清三酰甘油含量与冠心病危险性有关：即三酰甘油含量越高，冠心病危险性越大。 研究表明冠心病还与其他因素有关，特别是血清中高含量胆固醇和低含量高密度脂蛋白，它们常与冠心病同时发生。 经用统计方法平衡了其他因素的作用时，三酰甘油与冠心病之间的联系就不存在了。故认为三酰甘油作为冠心病的唯一病因是欠妥的，这是由于其他的影响因素具有混杂干扰作用。,
