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1、2012年第四版 WHO乳腺肿瘤分类学习体会,2012国际癌症研究机构（IARC）发表了乳腺肿瘤分类（第4 版，以下简称新版分类），新版分类单独成册发表，体现了近10年来乳腺肿瘤研究领域的最新进 展。 与2003年WHO分类（ 第3版，以下简称旧版分类）比较，新版分类延续了原有分类的基本架构，仍然以形态学特征为骨架，但疾病的分类更加细化，对一些病变的分类、命名和亚型加以调整，增加一些新的、独立的病理类型。 此外，新版分类更加注重病理形态学类型、分子学改变、临床治疗与预后方面的联系。,新版分类中的一些要点和变化,1 浸润性乳腺癌,1.1 伴髓样特征的癌,新版分类中“伴髓样特征的癌”包括典型髓样癌
2、、非典型髓样癌和一部分伴髓样特征的非特殊型浸润性癌。 典型髓样癌的组织学诊断标准没有改变，典型髓样癌比较罕见，占全部乳腺癌1%不到。实际工作中严格执行诊断标准非常困难，导致诊断重复性低。 传统观点认为其预后相对较好，但由于诊断的重复性低和偏爱使用“ 伴髓样特征的癌”这一诊断术语，临床治疗典型髓样癌也相似于三阴性基底样癌。 新版分类采用“伴髓样特征的癌”诊断这类肿瘤可以减少病理诊断以及临床治疗之间的分歧。,1.2 化生性癌（化生性癌类型和命名变化较大）,新、旧版分类中化生性癌的不同亚型比较,纤维瘤病样化生性癌,纤维瘤病样化生性癌组织学特征表现为deceptively形态温和的梭形细胞呈波浪状排列
3、、束状、编织状排列，间质不同程度胶原化，类似软组织的纤维瘤病，并呈指状浸润周围的乳腺间质。 肿瘤细胞一致性表达P63和CK，但有时CK呈局灶性表达，少见情况下局限于肥胖梭形细胞和上皮样细胞。,鳞状细胞癌，棘细胞松解型,低级别梭形细胞病变诊断思路,临床病史很重要 首先考虑梭形细胞癌，其次叶状肿瘤 排除梭形细胞癌后考虑软组织病变 充分取材，找上皮成分，两者过渡 多种CK联用：PCK、CK5/6、CK34E12等 P63:梭形细胞癌阳性，软组织病变阴性 粗针穿刺、冰冻无把握保守诊断 专科病理会诊是明智的选择,肌上皮癌,新版分类将肌上皮癌归类为化生性癌，原因在于形态学表现为梭形细胞的乳腺癌中，部分病例
4、可能属于梭形鳞状细胞癌，但也可能是恶性肌上皮瘤 /肌上皮癌。（本组肿瘤谱系两端） 目前，对这两种疾病既没有明确的鉴别诊断标准，也没有证据证实两者具有不同的临床生物学行为。因此，新版分类将肌上皮癌视为化生性癌，也期待进一步证实两者为完全相同或不同的两种肿瘤实体。,化生性癌和叶状肿瘤鉴别,1.3 伴大汗腺分化的癌,新版分类将这类癌重新定义为具有大汗腺细胞学特征的任何类型的浸润性癌。 实际上，大汗腺分化不仅可以见于非特殊类型的浸润性癌，也可见于一些浸润癌的特殊类型（小叶癌、小管癌、微乳头状癌以及髓样癌等），甚至可见于导管原位癌（ ductal carcinoma in situ，DCIS）和小叶原位
5、癌（ lobular carcinoma in situ，LCIS）。 研究发现伴大汗腺分化的癌在临床表现、治疗和预后方面与非特殊类型的浸润性癌相似。遗传学研究也认为伴大汗腺分化的癌在分子表达谱方面也非独立的肿瘤实体。因此新版分类取消了“大汗腺癌”将其改为“伴大汗腺分化的癌”这一术语。,1.4 黏液癌和伴印戒细胞分化的癌,旧版中产生黏液的癌（mucin producing carcinoma）主要为黏液癌，此外还包括黏液性囊腺癌、柱状细胞黏液癌和印戒细胞癌三种类型。 新版仍然将黏液癌归类为独立的病理类型，并进一步分为A和B两个亚型，A型黏液癌含大量细胞外黏液，不伴内分泌分化；B型黏液癌细胞较丰
6、富，形成大的细胞簇，常伴神经内分泌分化，肿瘤几乎都是低级别，预后较好。 由于黏液性囊腺癌和柱状细胞黏液癌极为罕见，对其临床特征、预后和遗传学改变知之甚少，也缺乏充分证据证实是否为独立的肿瘤亚型，新分类不再将黏液性囊腺癌和柱状细胞黏液癌作为独立的病理亚型。 印戒细胞分化可见于多种浸润性癌，其中明显的印戒细胞分化最常见于浸润性小叶癌。因此,伴印戒细胞分化不代表其为独立的肿瘤实体，新版分类用“ 伴印戒细胞分化的癌”这一诊断术语代替“印戒细胞癌”也更为合理。,1.5 伴神经内分泌特征的癌,旧版分类中神经内分泌肿瘤包括实性神经内分泌癌、小细胞癌、燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌。 新版分类使用“ 伴神经内
7、分泌特征”这一术语，包括高分化神经内分泌肿瘤和低分化神经内分泌癌/小细胞癌。 新版分类中，伴神经内分泌特征的癌还包括一系列伴神经内分泌分化的浸润性乳腺癌。实际上，伴神经内分泌分化见于高达30%的非特殊类型的浸润性癌以及其他特殊亚型，特别是B型（富于细胞型）黏液癌，占所有伴神经内分泌分化乳腺癌的1/4。此外，原位和浸润性实性乳头状癌也常伴神经内分泌分化。,2 小叶瘤变,新版分类按照病变累及小叶单位的腺泡数量对典型 LCIS和非典型小叶增生（ atypical lobular hyperplasia，ALH）进行了区分，即当50%小叶单位的腺泡被病变累及时诊断为典型 LCIS ，当腺泡受累50%则
8、诊断为ALH。,小叶瘤变（Lobular Neoplasia）,按照病变累及一个小叶单位的腺泡数量分为：小叶原位癌（LCIS）和非典型小叶增生（ALH）,累及腺泡50%,小叶原位癌,累及腺泡50%,非典型小叶增生,LCIS的变异型 1.细胞学特征为典型LCIS，病变呈显著膨胀性生长伴粉刺样坏死； 2.多形性LCIS：核显著多形性，类似于高级别DCIS，伴或不伴有粉刺样坏死 旧版LCIS分为A型的B型不再强调,提示可能为ILC,（经典型、实性型、腺泡型、多形性、小管小叶亚型、混合型） 双侧乳腺、多灶性 跳跃、散布、列兵状、靶样浸润 细胞小、一致、温和 胞质空泡、嗜酸性小球 可见小叶原位癌 E-c
9、adherin阴性、P120胞质阳性,3 导管内增殖性病变,新增 “ 柱状细胞病变(columnar cell leisions )”，发生于终末导管小叶单元(terminal duct lobular units ,TDLU)： 柱状细胞改变和增生(columnar cell changes and hyperplasia) 平坦型上皮非典型增生(flat epithelial atypia,FEA),不同程度扩张（膨胀）的内衬柱状上皮的腺泡，受累腺泡的形态常不规则，常伴腔内分泌和（或）微小钙化。 柱状上皮常具有顶端胞质突起，核呈卵圆形，排列规则，并垂直于基膜，核染色质均匀松散，核仁不明显。
10、 病变可以有明显的肌上皮层以及富于细胞的特化间质。,柱状细胞病变和增生的特征性组织学表现,柱状细胞病变和平坦上皮非典型增生诊断模式图,柱状细胞改变和增生,柱状细胞改变和增生常伴其他良性病变，如囊肿以及上皮增生性病变，并与小叶瘤变（LCIS和ALH）密切相关 免疫表型：柱状细胞病变ER弥漫性高表达，无HER-2过表达。 随访资料显示柱状细胞变和增生随后进展为乳腺癌危险性非常低。,FEA（同义词包括“非典型柱状上皮变” 和“非典型柱状上皮增生”）,认为是柱状细胞病变的一种类型。同义词提示FEA与柱状细胞变、增生存在一定联系，现有证据也显示二者均可能为ADH的前驱病变，与ADH/低级别DCIS有相似
11、的免疫学表型（ER弥漫阳性，无HER-2过表达）。 有限的资料提示FEA可以进展为浸润性癌，但风险远比ADH/ALH要低很多。因此，尽管FEA的命名中使用了非典型（atypia）一词，但在癌变风险和临床处理方面不能等同于ADH或ALH。,终末导管小叶单位有意义的细胞增生是诊断导管增生性疾病/病变的必需条件,普通导管增生：无细胞及结构异型性 平坦上皮不典型增生：平坦型生长细胞（柱状细胞）出现低（轻）度异型性 不典型导管增生：伴有普通型导管增生及低级别导管原位癌形态特点。完全受累导管：2个或橫截面合计长度2mm。细胞只有低级别异型性（低核级），无明确的结构异型性。,低级别导管原位癌：增生细胞呈现低
12、级别异型性（低核级）和明显结构异型性（筛状、梁索状、拱形/Roman桥样、细胞一致规则的排列） 高级别导管原位癌：增生细胞有明显的异型性（高核极），无需其他发现（结构异型性，受累导管数量、面积）,4 微浸润性癌,旧版分类对于微浸润性癌的诊断标准尚未完全统一，导致在实际病理诊断工作中对微浸润性癌的诊断主观性强、重复性差。 新版分类的可喜进展在于对微浸润性癌的标准进行明确规定。,微浸润性癌,定义：在乳腺间质内存在明确的1个或多个显微镜下浸润灶，每个浸润灶直径不超过1mm(小于等于1mm),常见于高级别导管原位癌背景中。 有时根据可靠的组织学形态即可诊断微小浸润癌，而恶性细胞或细胞巢并不一定侵出特化
13、小叶间质。 浸润灶的最大径1mm，可以是单灶或多灶 如果为多灶性，则以直径最大灶计算，而不累加 多见于高级别DCIS 病理分期：T1Mi 占所有乳腺癌1%,提示微浸润的特点,高级别DCIS，伴有中央坏死 导管周慢性炎症浸润 间质水肿或促纤维增生性反应 广泛的DCIS（2cm），多灶性（3灶） 鉴别诊断：高级别DCIS； 浸润癌（1mm） DCIS累及TDLU,5 导管内乳头状病变,导管内乳头状瘤 导管内乳头状癌 包裹性乳头状癌（旧称囊内乳头状癌） 实性乳头状癌,主要变化一,导管内乳头状肿瘤命名为导管内乳头状病变 包括除旧版分类中的 导管内乳头状瘤 导管内乳头状癌 囊内乳头状癌 增加了实性乳头状
14、癌,主要变化二,不再使用“非典型性乳头状瘤（atypical papilloma）”这一术语，改为“伴ADH和DCIS的乳头状瘤”，并根据病变累及的范围和比例区别为“ 伴ADH的乳头状瘤”和“DCIS在乳头状瘤中”。 一些权威意见将病变累及范围界定为3mm，3mm时诊断为伴ADH的导管内乳头状瘤，3mm时则诊断为DCIS在导管内乳头状瘤中。也有学者提出按照异型细胞所占比例，该比例最近界定为90%。WHO工作组推荐以病变大小/范围作为诊断标准，而不推荐将比例作为标准，但这种界定标准用来诊断伴低级别DCIS的导管内乳头状瘤仍缺乏科学证据。 当异型上皮细胞具有中或高核级别时，不管病变大小都要诊断为D
15、CIS在导管内乳头状瘤中。,主要变化三,囊内乳头状癌重新命名为包裹性乳头状癌。 旧版分类认为囊内乳头状癌是导管内乳头状癌的一种亚型，位于大的囊性导管内。 新分类认为肿瘤由厚的纤维性包膜包绕。肿瘤无论纤维血管轴心还是病变外周都缺乏肌上皮，提示该肿瘤不是原位癌，可能是一种低级别或者惰性的浸润性癌，也可能是原位癌向浸润性癌的一种“ 转变”类型。,包裹性乳头状癌,主要变化四,增加“实性乳头状癌”这一诊断术语，视其为乳头状癌的一个独立实体。（同义词乳腺神经内分泌癌；梭形细胞导管原位癌；神经内分泌导管原位癌；内分泌导管原位癌） 肿瘤表现为排列紧密的、膨胀的、富于细胞的多结节病灶，由于纤维血管轴心纤细或不明
16、显，低倍镜下这类肿瘤表现为实性生长，外周缺乏肌上皮细胞。 有时鉴别原位和浸润性实性乳头状癌可能非常困难，肿瘤边界不规则并且缺乏肌上皮提示为浸润性病变。如果病变被肌上皮细胞包绕，应考虑为DCIS的变异型。 实性乳头状癌可出现乳腺癌常见的浸润方式，并经常具有黏液和（或）神经内分泌特征。,围血管假菊形团,6 良性上皮增生,新、旧版分类中这部分内容变化不大。值得注意的是， 新版分类将微腺性腺病（microglandular adenosis，MGA）进一步细分为 MGA、非典型MGA和MGA伴癌。 非典型MGA仍保持腺样生长方式，但上皮细胞显示核异型、核分裂象以及结构异型。 MGA缺乏肌上皮，因此在鉴别起源于MGA的原位癌和浸润性癌时很困难。组织学呈融合的、扩张的腺样结构，增生上皮显示实性及高核级更可能是浸润性癌。 MGA、非典型MGA和伴原位癌和浸润性癌的MGA在遗传学方面都伴5q的缺失和8q的获得。,MGA与小管癌鉴别,MGA：圆形腺体，ER、PR通常阴性；腺体s-100蛋白强表达，经层粘连蛋白和型胶原免疫染色显示其周围环绕基底膜
