脓毒症(重症监护科)

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1、脓毒症,重症监护科,脓毒症,背景资料 全身炎症反应综合症 感染性休克定义 诊疗方案的制定 主要治疗措施 其他治疗,脓毒症,一、背景资料 1991年美国胸科医师协会/危重病医学会联席会议委员会提出了“全身炎症反应综合症”(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的概念。 1992年在“Critical Care Med”上发表。 SIRS更新了脓毒血症的概念，将“多脏器衰竭”改称为“多脏器功能障碍综合征(MODS)”。 1996年在荷兰鹿特丹世界第二届儿科ICU大会上提出了儿科SIRS的诊断标准。,脓毒症,脓毒症是急诊医学关注的热点 成人 严重感

2、染者不断增加，发病率每年不断上升1.5%8.0%，1000人有3人患严重感染性疾病，是排在第10位的致死因素，每小时死25人。,脓毒症,脓毒症威胁儿童健康 美国 每年有4万名儿童是严重脓毒症患儿，婴儿死因第四位，儿童死因第二位。可见脓毒症是小儿死亡的常见原因。 世界 儿童的4大“杀手” 严重肺炎 每年死亡 190万 严重腹泻 每年死亡 160万 严重疟疾 每年死亡 110万 严重麻疹 每年死亡 55万 中国 肺炎等严重感染性疾病危害大。,脓毒症,以往的概念含糊不清，那时的术语不规范，如 败血症休克 败血症 菌血症 毒血症 脓毒症(sepsis) 感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS),脓毒症

3、,二、全身炎症反应综合症 （一）SIRS及相关概念 1、感染(infection) 指微生物侵入体内定植、生长和繁殖，引起局部炎症反应和产生炎症病灶，但不伴有全身炎症反应。旨在说明一种微生物源性，与微生物存在有关，但无宿主反应的临床过程和现象。,脓毒症,2、菌血症(bactermia) 指循环血液中存在活体细菌，血培养阳性，包括细菌血症、病毒血症、真菌血症和寄生虫血症。 3、败血症(septicemia) 指细菌在血液中繁殖并产生毒素，而引起明显临床中毒症状。现在由于血培养阳性率不高。,脓毒症,4、全身炎症反应综合症(SIRS) 指感染或非感染等任何致病因素作用于机体，引发各种炎性介质过量释放

4、和炎症细胞过度激活，而产生的一系列连锁反应或称“瀑布样效应”的一种全身性过渡炎症反应的病理生理状态。SIRS是机体对感染和非感染性严重损伤的全身反应，表现为体温升高或下降、呼吸心率增快、白细胞计数和分类异常。,脓毒症,5、脓毒症(sepsis) 指因感染引起的全身炎症反应综合症，血培养阳性或存在感染灶，故也译为全身感染。脓毒症和SIRS在性质和临床表现上基本一致，只是致病因素不尽相同。当证实SIRS是由感染引起，或感染时出现SIRS表现，即诊断有脓毒症。,脓毒症,6、多器官功能障碍综合征(MODS) 指机体遭受严重急性损伤后，经抢救虽经受住损伤的早期打击，却未能摆脱随之而来的各种并发症，以致两

5、个或两个以上器官同时或序贯出现功能损伤的临床表现。 现在强调MODS，而很少提及多器官功能衰竭(MSOF)，注重器官功能变化的动态性和病变性质的可逆性。,脓毒症,MODS分为原发性和继发性 原发性：由于某种明确的损伤直接造成的机体器官功能障碍，如创伤引起的肺挫伤、吸入性损伤、挤压伤后肾功能不全、复苏不完全、大量输血后凝血障碍等。 继发性：是指某些打击间接作用结果，与机体受损伤后，出现异常炎症反应的自身性破坏密切相关。并继发性造成远距离器官发生功能障碍甚至衰竭。,脓毒症,(二)SIRS的发病机制 近年，从细胞、分子水平对严重感染和非感染性强刺激引起机体一系列内环境变化过程进行了深入研究。目前认为

6、，SIRS是机体对各种刺激的失控反应。它的发生、发展取决于刺激和机体反应性强弱两个因素。SIRS是感染与非感染因素刺激宿主免疫系统和细胞介质，发生炎症反应过度的结果。,脓毒症,在机体遭遇到伤害刺激（感染、创伤、休克、烧伤等）时，宿主防御反应不断扩大，超出机体代偿能力，导致组织广泛损伤的病理生理学过程。引起SIRS的原因包括感染和非感染两个方面。感染包括细菌、病毒、真菌等引起的全身感染，临床多见胆道感染、腹腔感染、创伤感染等；非感染包括创伤、休克、胰腺炎、出血性休克、缺血再灌注损伤、免疫器官损伤等。,脓毒症,1.机体在启动炎症反应的同时抗炎反应也同时发生 当机体受到刺激时，从炎症反应、SIRS到

7、多器官功能衰竭（MOF），体内发生的5种炎症免疫反应为 （1）：局部炎症反应 炎症反应和抗炎反应程度对等，仅形成局部反应。,脓毒症,（2）：有限全身反应 炎症反应和抗炎反应程度加重形成全身反应，炎症因子和抗炎因子多环节反馈调节，机体发生了多种混合拮抗反应，但仍能保持平衡。 （3）：失控的全身反应 炎症反应和抗炎反应不能保持平衡，形成过度炎症反应即SIRS,脓毒症,（4）：过度免疫抑制 发生SIRS的同时伴发代偿性抗炎反应综合征(CARS)，SIRS与CARS动态平衡极为重要，若平衡消失，炎症反应过强会引起微循环紊乱、休克、凝血障碍，而抗炎反应过强会引起免疫功能抑制，对感染易感性增加，引起全身感

8、染,脓毒症,（5）：免疫失衡 即失代偿性炎症反应综合征（MARS）造成免疫失衡，无论是SIRS还是CARS、MARS均反映内环境失去稳定性，继续发展，最终导致MODS。,脓毒症,2.目前研究已证实，无论感染或非感染因素侵袭机体后体内均可产生炎症介质和细胞毒素，如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞，使内皮细胞受损，血小板黏附，氧自由基和脂质代谢产物增多等，并在体内形成“瀑布效应”样连锁反应，引起组织细胞损伤。,脓毒症,因此，SIRS是机体在遭受严重损伤后，过多地释放多种炎症介质与细胞因子，使许多生理生化及免疫通路被激活，引起炎症反应失控所致的“介质病”。,脓毒症,炎症介质有内源性

9、和外源性两类。内源性炎性介质包括细胞因子或细胞活素(CK)和传统的炎性介质，即非依赖CK途径的产物(补体、激肽、组织胺、内啡肽、花生酸代谢产物)等。 外源性炎性介质则来源于病原体毒素。,脓毒症,CK是一种细胞自身分泌产生的肽类介质，作为细胞之间，特别是各组织细胞和网状内皮系统之间的介导，起着细胞之间、介质和靶细胞受体之间的信息交通和协调作用。,脓毒症,目前大约有15种，与SIRS密切相关的有白细胞介素(interleukin,IL)和炎性因子(inflammatory factors,IF)。IL对多种炎性细胞的活化、降低全身血管阻力和急性期蛋白(铜蓝蛋白、肝珠蛋白、C反应蛋白)产生作用。,脓

10、毒症,（1）肿瘤坏死因子 TNF-是最重要的炎性介质，具有广泛的生物效应，可活化各种炎性介质细胞。TNF-由各种网状内皮细胞生成，在血循环中半衰期短，仅1418分钟，在肝、脾、胃肠道和肾中降解，其特异性受体广泛存在于多种细胞，仅5%就能发挥最大的生物效应。通过直接和释放其他可溶性介质而起作用，如由骨髓释放中性粒细胞、促进黏附分子表达、透过内膜游走和活化等。,脓毒症,TNF- 刺激与炎症有关的IL的释放，刺激血小板激活因子(PAF)，血栓素(TXAa)和集落刺激因子(CSF)的产生，同时也促进单核细胞和巨噬细胞分化，刺激急性相蛋白合成，激活凝血和补体系统途径。它还诱发内皮细胞和巨噬细胞释放IL-

11、1，后者又刺激其他细胞因子的生物合成。,脓毒症,注入药物剂量的外源性TNF-可诱发SIRS病理生理表现。实验性应用TNF-单抗有助于保护休克和死亡，还有减低血管张力和心肌收缩力、增加血管通透性的作用，它本身也是一种致热源。,脓毒症,（2）白介素(interleukin,IL) IL-1主要来自单核细胞和巨噬细胞，有和两种，前者位于细胞液和细胞膜，后者则有转换酶裂解而成，半衰期均短为610分钟。IL-1是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、M-CSF和肝急性相蛋白合成的诱导剂。大量IL-1释放可使大量活化中性粒细胞黏附在血管壁上，刺激内皮细胞前凝血质活性和增加白细胞结合。IL-1不直接

12、致死，但是产生许多有关严重脓毒症的血液和代谢改变。,脓毒症,IL-6在损伤反应60分钟内即快速释放，具有B细胞刺激因子、肿瘤-浆细胞生长因子、肝细胞刺激因子和细胞毒性T细胞分化因子等功能，与IL-1协同影响胸腺细胞增殖，与TNF-一起增强T细胞增殖和促进多核细胞(PMN)活化及积聚。IL-6抑制LPS诱发的TNF-生成和TNF-诱发的IL-1生成，其单克隆抗体可保护鼠免于大肠杆菌和大剂量TNF-诱导的死亡。,脓毒症,IL-4和IL-8也参与损伤反应。IL-4协同增强内皮细胞的TNF- 或IL-1诱发的抗原表达，但抑制TNF-，IL-1或干扰素(INF-) 的粘附分子表达。IL-8由内皮细胞生成

13、，对中性粒细胞和淋巴细胞起趋化作用。抗IL-8抗体可防止中性白细胞的组织侵润和损伤。IL-4增强淋巴细胞在内皮细胞上的粘附，调节T细胞的生长和分化。,脓毒症,（3）血小板活化因子(PAF) PAF结构为磷脂啡肽类，一般不列入CK中，但其在炎症中起重要作用。PAF是在内毒素诱导下有多种细胞包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板以及肺泡细胞等产生的强力继发性磷脂炎症介质，其作用是活化血小板，引起血小板粘附、聚集、释放组胺等。活化中性粒细胞使其分泌细胞因子，活化内皮细胞使其表达粘附分子。,脓毒症,血小板激活因子是很强的促炎介质，可收缩肺小支气管、降低全身血管阻力和心输出量，具有降低心肌收缩力

14、和血压的作用；可活化炎性细胞，介导TNF和IL-1等多种炎症介质的毒性反应，刺激白细胞贴附于血管内皮，增加血管通透性，促进血管内血小板聚集导致血栓形成；还可激发内皮细胞表达新的或大量粘附分子，激活的白细胞可损害邻近的内皮细胞和周围的血管外组织，导致微循环灌注障碍、组织缺氧，是造成炎症恶性发展的重要因素。,脓毒症,（4）内毒素 它是最强的致SIRS因子之一，其分子结构的脂多糖(LPS)部分与脂多糖结合蛋白及杀菌性通透性增加蛋白结合后，可与巨噬细胞表面的CD4受体结合而激活巨噬细胞，从而启动炎症反应。同时，内毒素的释放还能激活补体系统和凝血系统，并诱导其他炎症介质释放，从而损伤血管内皮细胞。,脓毒

15、症,炎症时，内皮细胞不仅受到多种炎症介质的作用而发生功能改变，其自身还能产生许多介质如一氧化氮(NO)等。上述多种因素的综合作用可导致缺血组织损伤、坏死、难治性低血压及休克。,脓毒症,（5）花生四烯酸 为细胞壁/膜的正常成分，炎症反应是由损伤细胞释放，尤其是中性粒细胞。花生四烯酸通过此代谢途径产生多种所谓的“类花生酸物质”的细胞因子，促进感染级联效应发展及MODS形成。它能产生血栓素A2 (TXA2)、前列环素(PI)等。,脓毒症,TXA2具有缩血管效应、促进血小板活化和凝聚的作用，它们进一步改变血管的引力和渗透性，使血流分布不均造成血小板功能障碍。花生四烯酸还可形成白三烯、氧自由基，是起到收

16、缩，心肌收缩力下降，增加肠道渗透性而导致消化道细菌移位。这些均与ARDS有关。,脓毒症,3.炎症介质失控性释放 机体受到创伤和感染刺激而产生的炎症反应过于强烈以至于失控，从而损伤自身细胞导致MODS，这种炎症失控反应过程基本分为刺激物、炎症细胞、介质、靶细胞和效应等几部分。从MODS的发病过程可分为三个阶段，即局部炎症反应，有限的全身炎症反应(应激反应和炎症反应对机体有害刺激作用的防御反应)和失控的全身炎症反应。,脓毒症,再次打击和双相预激学说是机体炎症介质陷入失控状态的合理解释。炎症反应的刺激物包括缺氧、细菌、毒素、坏死组织、凝血因子、抗原抗体复合物、补体等，其中以严重缺氧、内毒素和补体碎片最强。参与MODS发病的炎症或免疫细胞为中性粒细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞及血小板和内皮细胞。,脓毒症,炎症介质主要有氧自由基、脂质介质(花生四烯酸代谢物)、溶酶体酶、细胞因子(IL-1/6/8/4/10/11,TNF,IFN,生长因子,转移因子,克隆刺激因子,趋化因子等),NO/内皮素、黏附因子、激肽、5-羟色胺、磷脂酶A2及胺类、肽类物质等。靶细胞