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1、替加环素PK/PD研究进展,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,在9 位上增加甘氨酰氨基,替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制,Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,1、产品说明书。,替加环素抗菌作用,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,替加环素,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev
2、. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特 具有很高的结合力,外排泵,替加环素,替加环素,核糖体保护机制,外排泵机制,Vaida eputien. Medicina (Kaunas) 2010;46(4):240-8,TEST 研究,国内外大规模药敏检测研究证实： 替加环素抗菌活性强,替加环素对于常见致病菌保持强大抗菌活性,替加环素对金黄色葡萄球菌抗菌活性,(n=630),琼脂稀释法,替加环素对MSSA和MRSA抗菌活性,(MRS
3、A, 325; MSSA, 305),琼脂稀释法,替加环素对表皮葡萄球菌抗菌活性,(n=262),琼脂稀释法,替加环素对MSSE和MRSE抗菌活性,琼脂稀释法,替加环素对肠球菌抗菌活性,(E.faecalis 110; E.faecium 194),琼脂稀释法,替加环素对VRE抗菌活性,(n=119),琼脂稀释法,替加环素对肺炎链球菌抗菌活性,(n=352),琼脂稀释法,替加环素对大肠埃希菌抗菌活性,(n=1156),琼脂稀释法,替加环素对肺炎克雷伯菌抗菌活性,(n=845),琼脂稀释法,替加环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性,(n=784),琼脂稀释法,替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性,(n=24
4、5),琼脂稀释法,替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性,替加环素抗菌谱,琼脂稀释法,目前替加环素药敏测定，纸片法存在一定问题,实验室开展替加环素药敏需要注意标准化 培养基种类、存放时间及存放温度 药敏检测方法差异 存在不同判定折点,培养基对测定结果的影响,Cohen Stuart J, et al. AAC. 2010 Jun;54(6):2746-7.,BD培养基： Etest 微量肉汤稀释法； 微量肉汤稀释法： oxoid的ISO BD的MH,检测方法对测定结果的影响,Hope. JAC.2010,65:2602,培养基对鲍曼不动杆菌MIC测定的影响,培养基对KB法测定结果的影响,培养基对敏感性
5、的影响 (n=160),培养基对敏感性的影响 IMP-S A.baumannii (n=59),培养基对敏感性的影响 IMP-NS A.baumannii (n=101）,离子浓度不同,Carlos Fernndez-Mazarrasa.JCM,2009,47:827,ppm,不同培养基金属离子浓度,(mg/kg),培养基存放温度及存放时间的影响,存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大 肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活 琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低,替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔,替加环素为时间依赖性抗
6、菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC,对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h,1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.,对肺炎链球菌PAE为8.9h,替加环素药代动力学特性,Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,替加环素药代动力学特点a Cmax = 0.87 g/mL Cmin = 0.13 g/mL AUC0-24h = 4.7 gh/mL t = 42.4 h,目前仅有静脉剂型,时间(h),替
7、加环素预测血清浓度(g/ml),a:首剂给予替加环素100mg ，随后每12h 给予50mg，输注30分钟。,Cmax ：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t ：药物半衰期,Cmax 随剂量呈线性增加,Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,AUC随剂量呈线性增加,Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,替加环素药
8、代动力学特性分布,替加环素广泛的分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积 根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,小 结,替加环素: 广泛覆盖耐药G-菌（铜绿假单胞菌除外）、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体，且保持高度敏感性 药物广泛分布于人体各组织，组织浓度高 肝肾安全性良好 药敏方法亟待完善,谢 谢,郑波 ,
