化学药品的质量控制和研究概要

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1、 药品评价 !# 年 第 $ 卷 第 $ 期 ! !%& 含量测定 ! 在 制剂的质量 标准中 除个 别特殊 采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含 量 如有关物质 $重金属 $溶剂残留量等 # %/& 含量测 定 % 含量或效价 &! 提供样品中被分析物的含量或效 价的准确结果 # 品种 外 均 应 制 订 含 量 测 定 方 法 以 保 证 用 药 剂 量 的准确 # 关于取样量的叙述 ! 为保证制剂含量测定中供 试品的代表性 使平均含量的变异降至较小的范 围 规 定 片 剂 $ 栓 剂 或 滴 丸 剂 的 取 样 量 为 ! 片 % 或 粒 & 抗 生 素 $ 生 化 药 品 及 个

2、 别 价 格 昂 贵 的 片 剂 在 足够两份测定取量时 可改用 ( 片 % 或粒 &# 如因主 药含量低微 取 ! 片不够两份测定取量时 应根据 两 份测定 取 量 与 该 制 剂 的 规 格 ( 推 算 供 试 品 的 取 样片 % 或粒 & 数 并以 & 的倍数计 规格不同时 应分 别注明 # /%$%! 准确性 分析方法的准确性指的是真实值或认可的参 考值与测量值之间相近程度 # 准确性有时也称真实 度# /%$%/ 精密度 分析方法的精密度指的是规定条件下对均质 样品多次取样进行一系列检测结果的接近程度 % 离 散程度 &# 精密度可以从三个层次考虑 ! 重复性 $ 中 间精密度 $

3、重现性 # 精密度考察应使用均质的 $ 可信 的样品 # 如果得不到 可用人为配制的样品或样品 溶液进行研究 # 分析方法的精密度通常以多次测量 结果的变异性 $ 标准偏差或变异系数来表达 # !%* 规格 ! 制剂的 规格是指片 剂的每片 注 射剂或 滴眼剂的每支 以及胶囊剂或栓剂的每粒中含有主 药的量 如按有效部分计算时 应以中文名表示 不 要用分 子 式 并 应 与 其 含 量 限 度 项 下 相 呼 应 其 中 液体制剂还应注明每支的容量 多剂量的制品也可 用浓度 + 表示 列有 处方 ( 或在含量限度中已表明 规格的制剂 可免列 规格 (# 制品规格在 %(, 以下的用 -, ( 为

4、单位 %(, 以 上的用 , ( 为单位 但如同时存在于一个制剂项下 则应统一用一种单位表示 即小的规格如用 -, ( 表 示 超 过 !(, 的 较 大 规 格 也 采 用 -, ( 为 单 位 % 例 /%$%/%$ 度# 重复性 ! 重复性是指在同样的操作条件下 在较短时间间隔的精密度 也称为间隙测量精密 /%$%/%! 中间精密度 ! 中间精密度是指试验室内部 条件改 变 如不同 日 $ 不 同 分 析 者 $ 不 同 仪 器 等 情 况下的精密度 # /%$%/%/ /%$%# 重现性 ! 重现性是指不同实验室之间的精 检测限度 (&# !%. 贮藏 ! 由于注 射液的安瓶 $ 注射

5、用粉针 剂的分 装容器 % 如安瓶或青霉素瓶 &$ 眼膏的灭菌容器和滴 眼液的容器均为各该制剂的组成部分 不同于片剂 或其他制剂的包装容器 % 玻璃或塑料容器 & 因而在 贮藏项 下对包装的 要 求 可 写 为 密 闭 保 存 ( 等 而 不用 熔封 ( 或 严封 (# 密度 % 合作研究 通常用于方法学的标准化 &# 某一分析方法的检测限度是指样品中的被分 析物能够被检测到的最低量 但不一定要准确定 量# /%$%& 定量限度 某一分析方法的定量限度是指在合适的准确 性和精密度下 能够定量测定样品中被分析物的最 低量# 它是样品中含量低的化合物定量测定的参 数 特别适用于杂质和 % 或 &

6、降解产 物的测定 # ! 新建分析方法的验证要求 !#$ 分析方法是指进行分析的方式 应详细描述进 行每个分析试验所必需的步骤# 它包括但不局限 于 ! 样品 $ 参比对照品 $ 试剂的配制 $ 仪器的使用 $ 标 准曲线的绘制 $ 计算公式的运用等 # /%$%* 线性 分析方法的线性是指在给定的范围内检测结 /0$ 需验证的项目 /%$%$ 专属性 专属性是指在一些可能存在的组分 如杂质 $ 降解 物 $ 基 质 等 存 在 时 对 被 分 析 物 准 确 可 靠 测 定 的能力 # 一种分析方法缺乏专属性时 可由其他辅 助 的 分 析 方 法 作 补 充 # 专 属 性 有 以 下 含

7、义 !%$& 鉴 别 ! 确证被分析物符合其特性 # %!& 纯度检查 ! 确保 果 与样品 中 被 分 析 物 的 浓 度 % 量 & 成 比 例 关 系 的 能 力# /%$%. 范围 分析方法的范围是指样品中被分析物的较高 浓度 % 量 & 和较低浓度 % 量 & 的一个区间 并已证实在 此 区间内 该 方 法 具 有 合 适 的 准 确 性 $ 精 密 度 和 线 # ! # !#$ %&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 性! 化情况下的样品的测定 ! 耐用性 分析方法的耐用性是指试验参数适当地发生 对于含量测定 需要比较两种方法的结果 ! 对于杂质检查 要比较杂质的概

8、况 ! 峰的纯度试验是很有用的 它显示被测物色谱 峰是单个还是多个成分 %如二极管阵列 $质谱 &! 74548 细 小改变 时 测 量 保 持 不 受 影 响 的 能 力 可 用 于 说 明正常使用时的可靠性 ! 749 验证的要求和过程 74945 专 属 性 # 在 鉴 别 $ 杂 质 和 含 量 测 定 的 方 法 学 论证中应进行专属性研究 证明专属性的方法将取 决于分析方法的预期目的 ! 一般一种分析方法不太可能对某一特定的被 分 析物 具 有 专 属 性 % 完 全 鉴 定 & 在 此 情 况 下 建 议 采用两种或两种以上的分析方法以达到能鉴定的 水平 ! 74949 线性 #

9、 线性是在分析方法的范围内对方法进 行评价 ! 可用所建议的分析方法 直接对原料药 % 用 标准储备溶液稀释 & 和 % 或 & 对分别称取制剂组分的 混合物进行测定 以证明其线性 ! 线性关系应以信号对被分析物的浓度或含量 做图 根据图形是否线性进行评价 ! 如果有线性关 系 可 用 适 当 的 统 计 方 法 估 算 试 验 结 果 如 最 小 二 乘法 ! 在某些情况下为使分析指标和样品浓度呈线 性关系 在回归分析前应对测试数据进行数学转 换 ! 由线性回归估算所测得的数据本身又有助于数 学评价线性的程度 ! 验证资料中应含相关系数 $: 轴上的截距 $ 回归 线的斜率 $ 剩余方差 还

10、应包括数据图表 ! 另外 分 析真值与回归线的偏差也有助于对线性作评价 ! 一些分析方法 如免疫测定法 在任何转换后 均不能证明呈线性 ! 在这种情况下 分析的响应值应 用样品 中 被 分 析 物 的 浓 度 % 含 量 & 的 适 当 函 数 来 表 示! 为建立线性 建议至少用 ; 个浓度 ! 若用其他 方法则应证明其合理性 ! 7494545 鉴别 # 合适的鉴别试验应能区别出可能存 在结构相似的化合物! 可以通过与已知参比物比 较 从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含 被分析物的样品中得到的负结果来确定 ! 此外 鉴 别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质 来试验而得不到正反应

11、来证实 ! 在考虑可能会造成 干扰的前提下 应根据合理科学的判断来选择可能 存在的干扰物 ! 7494549 含量测定和杂质检查 # 在色谱方法中 应用 典型的色谱图来证明专属性 并在图上恰当地标出 每一种成分 其他分离技术也应如此 ! 在色谱方法中 应在一定程度上考察关键性的 分离 ! 对关键性分离 可用两个洗脱程度最接近的 化合物的分离度来证明其专属性 ! 下 述 方 法 均 适 用 于 含 量 测 定 和 杂 质 检 查 #%5 & 可以得 到 杂 质 的 情 况 # 对 含 量 测 定 来 说 专 属 性 应 包括 提 供 被 分 析 物 在 杂 质 和 % 或 & 赋 形 剂 存 在

12、 时 能 被 区分的 证 明 实 际 操 作 中 可 以 在 纯 物 质 % 原 料 或 制剂 & 中 加 入 一 定 量 的 杂 质 或 辅 料 与 未 加 杂 质 或 辅料的样品测定结果相比较 以证明其含量测定结 果不受这些物质的影响 ! 对杂质检查来说 通过加 入含有一定量杂质的原料药或制剂 证明各杂质之 间能分离 并也能与样品基质中其他组分分离 ! %9 & 无法得到杂质的情况 # 如果杂质或降解物的对照品 不能得到 专属性可以通过将含一定量的杂质或降 解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定 结果比 较 如 药 典 方 法 或 经 验 证 的 其 他 方 法 % 独 立 的方法 &

13、 进行比较来证实 ! 必要时 应包括放置在强 力破坏试验 条件 下 即 光 $ 热 $ 湿 度 $ 酸 碱 破 坏 及 氧 74947 范围 # 特定的范围一般是从线性研究中得到 的 它依赖于分析方法应用目的 ! 确定范围的方法 是 # 样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末 端 该 分 析 方 法 均 能 获 得 良 好 的 线 性 $精 密 度 和 准 确性 ! 至少应考虑如下最小的规定范围 # 7494745 对原料药或成品的含量测定 # 测试浓度范 围一般应在 81591 内 ! 7494749 对含量均匀 度检查 # 应在 测试浓度 =1 571 内 超出此范围 应有正当理由 主要

14、是根据剂 型的特点 %如计量型的吸入剂 &! 7494747 对于溶出度试验 应为规定范围的 #91 后达到 91 后为 ?1以上 它的合理范围应为标示量的 1551 ! 7494742 对于杂质检查 应为杂质的报告水平至标 准规定的 591 ! 对已知有异常功效的 $有毒的或有 意外药理作用的杂质 其检测限度和定量限度应与 药品评价 !# 年 第 $ 卷 第 $ 期 ! 该杂质必须被限制的水平相当 ! 如果用一个试验同时进行含量测定和纯度检 查 且仅使用 $%& 的标准品 线性范围应覆盖杂质 的报告水平至标准规定含量的 !&! 日期 分析者 仪器等 没 有 必 要 逐 个 考 察 每 个 因

15、 素& (*!*,*( 重现性 # 重现性通过试验室之间的试验来 评价 如 果 方 法 需 要 标 准 化 如 收 载 到 质 量 标 准 中 的方法 则应考虑重现性 & (!*# 确性 ! 准确性 # 应在分析方法规定的范围内建立准 含量测定 # (*!*,*# (*!*. 验证数据 # 在每一种精密度研究中都必须 检测限度 (*!*#* 报告标准差 相对标准差 ( 变异系数 %和置信区间 & 根据分析方法是采用非仪器分析还是仪器分 析可用几种方法来确定检测限度 $ % 原料药 # 下列几种方法可用于测定准确性 # ! 用该分析方法去测定已知纯度的被分析物 $ 如参 比物质 %& 将建议采用的分析方法的结果与另一 种成熟的分析方法的结果比较 后者的准确度是已 知的 & # 准确性可以在精密度 线性和专属性建立 后 推论而得 ! (!% 制剂 # 下列几种方法可用于测定准确性 #! 用 该分析方法去测定按处方量制成的混合物 其中加 入了已知量的原料药 & 在不能获得制剂所有组分 的情况下 可以将已知量的被分析物加入到制剂 中 或者将测得结果与另一种已鉴定的分析方法分 析的结果进行比较 后者的准