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1、附件12017年度药品检查报告（中文版）前 言2017年原国家食品药品监督管理总局组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项。2017年完成各类药品检查任务一览表检查工作检查企业数/品种数派出组数派出人次药品注册生产现场检查5247168仿制药一致性评价检查12838药品GMP跟踪检查4282961234药品飞行检查5755183进口药品境外生产现场检查5141148药品流通检查6762202国际观察检查848492合计7515932065第一节 药品注册生产现场检查按照药品注册管理办法(国
2、家食品药品监督管理局令第28号)、药品注册现场核查管理规定等法规文件的要求，组织开展了药品注册生产现场检查、有因检查工作，同时根据关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号)开展了仿制药质量和疗效一致性评价的药学、生产现场检查工作。 一、检查基本情况2017年共有68个检查任务，共派出47个检查组168人次对52个品规进行了现场检查。完成现场检查报告45个，其中通过42个，占比93.3%；不通过3个，占比6.7%。图1-1 近五年药品注册生产现场检查任务数量图图1-2 2017年注册生产现场检查剂型分布图二、发现的主要问题2017年现场检
3、查发现的问题中，申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出。这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过了临床试验数据核查、企业在研发过程中对数据可靠性问题普遍提高重视有一定关系。但是，批准上市前药品GMP符合性问题较多，说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够。2017年度发现企业存在研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题。具体如下：（一）中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足目前大多数企业已意识到从研发到生产的技术转移需要进行质量管理，但仍存在不足。个别企业仍未将此过程纳入药品GMP体系之中，存
4、在人员职责不清、生产部门对品种工艺知识理解不够、研发部门实施工艺验证未完全遵循药品GMP规定等现象。（二）偏差、超标结果调查不充分 存在对偏差、超标结果未能及时调查，或者调查不深入、不全面，未能对产生的根本原因进行充分调查。特别是当发现稳定性试验数据偏离趋势的异常数据，未能引起足够重视，未及时开展调查，后期再查找原因变得十分困难。（三）工艺验证不科学、不充分部分企业对产品和工艺前期研究不足，对工艺理解不够，药品工艺验证方案设计不科学。工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施。个别企业甚至把连续生产3批合格产品作为判定工艺验证合格的标准。三、仿制
5、药质量和疗效一致性评价的现场检查工作2017年11月23日，原国家食品药品监督管理总局启动首批仿制药一致性评价品种的有因检查工作。首批现场检查的7个品种均在完成立卷审查的基础上开展，共派出6个检查组对7个品种的7家研制和生产单位进行了现场检查，涉及9个场地。同时本年度还对5个品种（涉及2家企业）的原研地产化产品进行了现场检查。具体检查品种见下表：表1-1 原研地产化现场检查品种序号检查品种规格检查企业1尼莫地平片30mg拜耳医药保健有限公司2阿卡波糖片50mg；100mg3利培酮片1mg；2mg西安杨森制药有限公司4盐酸氟桂利嗪胶囊5mg5多潘立酮片5mg；10mg表1-2 仿制药一致性评价现
6、场检查品种序号检查品种规格检查企业1阿法骨化醇片0.5g；0.25g重庆药友制药有限责任公司2盐酸阿米替林片25mg湖南洞庭药业股份有限公司3草酸艾司西酞普兰片10mg湖南洞庭药业股份有限公司4阿莫西林胶囊0.25g浙江康恩贝生物制药有限公司5阿托伐他汀钙片 10mg；20mg北京嘉林药业股份有限公司6苯磺酸氨氯地平片 5mg(按 C20H25ClN205计 )江苏黄河药业股份有限公司7恩替卡韦分散片0.5mg江西青峰药业有限公司第二节 药品GMP跟踪检查2017年药品GMP跟踪检查遵循“以风险为基础，以品种为主线”的原则，采取“双随机”“回头看”等多种方式，在总结过去两年跟踪检查经验的基础上
7、，综合分析国家抽验、不良反应监测等风险信号制定国家药品检查计划，并按计划开展药品GMP跟踪检查。一、检查基本情况根据2017年国家药品检查计划，2017年计划对315家风险较高的企业和150家“双随机”抽取的企业开展跟踪检查。其中有37家企业因未通过药品GMP认证、药品GMP证书被收回、无相应药品批准文号等原因不具备现场检查条件。全年共完成药品GMP跟踪检查428家（478家次），较2016年同比增长234%。对于跟踪检查发现问题的企业都已依法依规进行了处理。表2-1 检查派组情况检查总数（家）检查组数检查员人次4282961234表2-2检查分布情况类别检查数量（家次）风险较高的企业上次跟踪
8、检查结论为不通过、有严重缺陷或主要缺陷超过3项、发过告诫信的企业，国外药品监管机构检查发现问题的企业，注册生产现场检查发现有必要进行跟踪检查的企业，2015年飞行检查原国家食品药品监督管理总局公告的企业等114疫苗类生物制品生产企业39血液制品生产企业262016年国家抽验不合格及抽验发现问题较多27不良反应监测发现ADR或预警事件8专项检查品种123双随机检查企业麻醉药品、精神药品和药品类易制毒类生产企业15中药材及饮片482016年省认证企业30中药提取物15生化药17中药注射剂16合计单位：家次478单位：家4282017年药品GMP跟踪检查结论为不符合的企业共37家，占8.6%，发告诫
9、信的企业108家，占25%。具体分布情况如下：图2-1 2017年跟踪检查不符合企业分布情况图注：检查不符合的原因包括严重违反药品GMP、涉嫌违法、产品质量不稳定等多种因素，不同原因导致不符合的处理措施存在不同。二、发现的主要问题（一）总体情况428家药品生产企业的检查发现药品GMP缺陷4339项，其中涉及药品GMP正文部分的缺陷共3512项，涉及计算机化系统附录的缺陷224项，涉及无菌药品附录的缺陷200项，涉及中药饮片的缺陷116项。图2-2 药品GMP跟踪检查缺陷项目分布情况如图2-2所示，在质量控制与质量保证部分发现的缺陷最多，共1205条，占全部缺陷的28%；其次是文件管理，占比16
10、%；再次是设备，占比10%。对提出缺陷的条款进行分析，频次超过20次的条款进行统计如图2-3：图2-3 药品GMP跟踪检查不符合条款分布情况图注：“计”表示计算机化系统附录，“无”表示无菌药品附录缺陷不符合最多的条款是第223条（药品检验），其次是第27条（人员培训），排第三位的是第266条（产品质量回顾分析），第四位的是第175条（批生产记录）、第五位的是第250条（偏差调查及预防措施）。整体上看，当前我国药品生产企业存在的问题主要集中于以下几个方面：质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、计算机化系统附录、厂房与设施、无菌药品附录、机构与人员、生产管理、中药饮片附录、确
11、认与验证附录、取样附录及质量管理等。上述缺陷占全部缺陷的95%，其中前八项占比80%。常见的一些问题包括：1.药品检验操作不符合要求，部分分析方法未经确认，检验用对照品、标准物质和菌种管理不规范，相关检验记录管控不足，记录信息不全，追溯性差；2.培训管理不符合要求，培训计划和培训方案针对性不强，部分人员培训效果较差，GMP相关工作内容未进行培训；3.产品质量回顾规定不合理，回顾内容未涵盖产品关键信息，回顾数据与实际情况不一致，回顾发现的异常情况未采取相应措施；4.批记录信息不完整，可追溯性差，存在记录不规范、不及时等情况；5.偏差管理系统不能有效运行，一些偏差未开展偏差调查，部分偏差调查不充分
12、；6.工艺规程中缺少部分操作的描述或描述不清晰，部分信息变更后未及时修订工艺规程；7.物料管理不规范，相关标识、记录信息不完整，可追溯性差，储存环境不符合要求；8.计算机化系统附录方面，主要是权限设置不合理，电子数据管理存在不足，审计追踪功能不完善等问题；9.无菌药品附录方面，在培养基模拟灌装试验和洁净区监测方面的问题比较集中，包括培养基模拟灌装试验不科学、洁净区监控记录未纳入批生产记录中审核等。通过对检查不符合的企业缺陷进行分析，导致不符合的主要问题包括：1. 存在严重数据可靠性问题，包括修改系统时间后检测、关键数据无法溯源，原始记录、原始图谱、原始数据及计算过程缺失，检验原始记录内容不一致
13、，恶意修改积分参数，套用图谱，生产和检验记录管理混乱，提前填写记录，未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效控制等；2.质量管理体系不能有效运行，存在系统性问题。如人员资质和数量与生产要求不匹配，未对偏差、超标结果进行有效识别、调查，变更未执行变更控制程序等；3.物料质量控制不符合要求。如未按照中国药典（2015年版）进行有效红外鉴别，物料账物不符等；4.未经注册批准擅自在处方中增加辅料，擅自修改关键工艺参数后生产；5.违法外购中药饮片进行分包装；6.产品质量不可控；7.实际生产工艺与注册申报工艺不一致。（二）疫苗类生物制品生产企业检查情况2017年对持有药品GMP证书的疫苗生产企业进行了1
14、00%覆盖检查，除1家企业因搬迁停产及计划注销GMP证书未实施检查外，对剩余39家企业均进行了检查。图2-4 疫苗生产企业缺陷分布图疫苗生产企业检查缺陷主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、无菌药品附录、确认与验证、设备、物料与产品、机构与人员、生产管理部分。检查中发现的比较突出问题如下：1.在工艺验证的实施方面，存在没有确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及范围等问题；2.无菌工艺模拟试验方面没考虑最差条件，起始点没有从无菌操作的第一步开始模拟；3.一些企业使用一瓶原液用于多批成品的配制，多次开瓶存在污染风险；4.使用佐剂的质量标准不能反映佐剂的性能，也未对佐剂配制工艺、性能确认；5.中间
15、产品的配制和分装的均一性验证存在取样量不足的情况；6. 一些企业因产品生产季节性，存在招聘临时人员从事质量控制工作的情况；7.一些企业未严格执行中国药典2015年版规定，如减毒活疫苗主种子未进行全基因测序； 8.一些企业年度质量回顾内容不全，没有将批签发不合格批次、撤检批次列入统计的情况。（三）血液制品生产企业检查情况2017年对持有药品GMP证书的血液制品生产企业进行了100%覆盖检查，除1家因药品GMP证书被回收未实施检查外，其余26家血液制品生产企业均进行了跟踪检查。图2-5 血液制品生产企业缺陷分布图血液制品生产企业缺陷主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、设备、无菌药品附录、物料与产品、血液制品附录、计算机化系统附录、确认与验证部分。检查中发现的比较突出问题如下：1.部分企业在产品
