制剂工艺验证指南

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1、产品生命周期内的工艺验证 -EMA 制剂工艺验证指南解读 马义岭 ISPE C&Q讲师 奥星设备与工艺系统事业部 副总经理 15100117027 2/87 目录 3/87 第一部分 EMA 制剂工艺验证 指南修订历史 4/87 工艺验证发展时间线 1987年FDA发 布了关于工艺 验证的指南 2011年01月 FDA工艺验 证：一般原则 与惯例 2013年02月， PDA发布了第 60号技术报告 工艺验证： 一个生命周期 方式 2014年02月， 欧盟发布了 (EU-GMP)第15 附录确认与 验证的草案 2014年02月， EMA公布了 制剂工艺验 证指南监管 性递交需提供 的信息和数据

2、 5/87 FDA 工艺验证指南 1987年5月 工艺验证:一般原则与规范 2008年11月 工艺验证:一般原则与惯例 (草案) 2011年01月 工艺验证:一般原则与惯例 (最后版本) 6/87 PDA 工艺验证技术报告 2013年02月 第60号技术报告工 艺验证:一个生命周期 方式 诠释美国食品与药品管理局 2011年01月工艺验证:一般原 则与惯例 可操作性强 7/87 EU GMP 2014年02月06日 EU GMP 第15附录 ： 确认与验证草案 涵盖了：新工艺的最初验证、后 续改良工艺验证，现场转移与进 行中的工艺确证 说明了：与EMA工艺验证的关系 8/87 EMA 制剂工艺

3、验证指南 2010年5月 修订工艺验证指南概念文件 2012年3月 工艺验证指南(草案) 2014年2月27日 制剂工艺验证指南监管性 递交需提供的信息和数据 计划2014年8月生效 9/87 EMA 制剂工艺验证指南说明 本指南针对的是 制剂产品 主要是新药的上市 许可申请中的要求 Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions 制剂工艺验证指南药政递交需提供的信息与数据 10/87 EMA 与 FDA 工艺验

4、证指南的对比 EMA指南 FDA指南 针对:提交文件内容 针对:GMP与设施 应用:行业与评审员 应用:行业与检查员 原料药与制剂有各自指南 指南覆盖制剂与原料药 工艺验证仅限于第二阶段 三个阶段工艺验证生命周期 连续工艺确证 PAT 最少三个成功批次 足够数据来提供保证 EMA指南与FDA指南区别 11/87 第二部分 EMA EMA 制剂工艺验证 指南解析 12/87 EMA 制剂工艺验证指南目录 序号 名称 综述 第一章 简介(背景) 第二章 范围 第三章 立法基础 第四章 总则 第五章 工艺验证 第六章 放大 第七章 批准后的变更控制 第八章 标准与非标准生产方法对比 定义 参考 附录

5、一 工艺验证计划 附录二 标准/非标准工艺 13/87 指南参考文件 ICH Q8 制药开发 陈述了制药开 发的目的是“设计符合质量要求 的产品及符合重复生产模式的制 造工艺” ICH Q9- 质量风险管理 描述了质 量风险管理的原则 ICH Q11- 原料药的开发与生产 采 用风险管理和基础科学的途径对 化学与生物药品进行开发与生产 ICH Q10- 制药质量体系 描述了基 于ISO 概念的有效质量体系的综 合方法 14/87 指南参考文件 生命周期 开发- ICH Q8(R2) 需要阅读ICH Q8(R2) 质量体系/知识管理-ICH Q10 药用物质开发与制造-ICH Q11 第一阶段

6、工艺设计 特征描述 第二阶段 系统确认,商业工艺,性能确认 第三阶段 持续工艺确证 ICH-Q8(R2)到Q11在工艺验证生命周期应用 15/87 解析-引用定义 EMA工艺验证指南 按照已经制订的操作参数 范围内运行的工艺能够有 效地并重现地产出预符合 先确定的规格标准和质量 属性药品的文件证据。 ICH-Q7 按照已经制订的操作参数 范围内运行的工艺能够有 效地并重现地产出预符合 先确定的规格标准和质量 属性中间体或原料药的文 件证明。 16/87 解析-引用定义 EMA工艺验证指南 按照已经制订的操作参数 范围内运行的工艺能够有 效地并重现地产出预符合 先确定的规格标准和质量 属性药品的

7、文件证据。 FDA工艺验证指南 收集并评估从工艺设计阶 段一直到商业化生产的数 据，用这些数据来确立科 学证据，证明该工艺能够 始终如一地生产出合格产 品。 17/87 解析-简介（背景） 引入了连续工艺确证- Continuous process verification：是工 艺验证的一个替代方法，可对生产工艺性能进行连续监测 与评价。 区别于持续工艺确证- Continued Process Verification：确保 日常生产中的工艺保持受控状态。 强调了生产性能连续监测-在线（in -line）、联线(on-line) 或近线(at-line)的监测 18/87 解析-引用定义

8、1 In-line 在线 测量过程是在工艺流中对样品直接进行分析而不离开工 艺流。 2 At-line 近线 测试时将样品从工艺流中取出、分离后在靠近工艺流的 位置进行分析。 3 On-line 联线 测量过程中样品从生产流中分离出去且不再返回工艺流。 19/87 解析-简介（背景） 不应将工艺验证看作为一次性的事情，工艺验证是一种将产品以及工 艺开发、 商业生产工艺验证以及日常商业生产中保持工艺处于受控状 态联系起来的生命周期的方式。 产品与工 艺开发 商业化生 产工艺 验证 持续工艺 控制 20/87 产品生命周期 实施产品生命周期概念可促进创新和持续改进,并加强开发与生产活动之间联系 过

9、程管理 知识管理 质量管理 质量风险管理 制药开发 技术转移 商业化生产 产品终止 21/87 药品开发生命周期 研究 开发 商业化生产 退市 安全性、有 效性研究 I、II 期临床 III期 临床 IV期 临床 上市销售 退市 工艺摸索 小试 中试 放大 PV 持续工艺控制和改进 试生产 技术转移 概念 设计 厂房建设 持续的厂房维护 详细 设计 设备确认 持续的设备使用和维护 设备 选型 药物试验 工艺 过程 厂房 设备 22/87 产品生命周期方法 工艺开发及 设计 （技术转移） PV (PPQ) 商业化生产 （PP&PQMS） 根据方法 不同适用 项目不同 确定了预计 的可变性 定期审

10、核 后所得到 的信息 引入变更 /CAPA QC 测试 时间/工艺 知识 QC Lab 测试水平 生命周期中的控制策略是动态的 实施PAT 监测 23/87 解析-适用范围 化学药 品制剂 人用 兽用 活性 物质 原则适用 不需要提供非无菌 的活性物质的验证 信息 生物 药品 原则适用 其特殊性和复杂性 具体问题具体分析 需结合ICH Q11 范围内 人用药 兽用药 无菌与非无菌产品 生物与生物技术药品 疫苗 放射药品 组合产品的药物成分 范围外 医疗器械 膳食补充剂 加药饲料 人体组织 FDA工艺验证指南范围 24/87 解析-范围 工艺设计 工艺验证 进行中的工艺确证 第一阶段 第二阶段

11、第三阶段 FDA工艺验证指南范围 EMA 工艺 验证指南 25/87 FDA与EMA的工艺验证范围对比 工艺设计 工艺性能 确认 持续工艺 确证 工艺验证 FDA 工艺开发：参考 ICH Q810 持续工艺确证： 按照GMP标准 EMA 26/87 解析-要求 信息 数据 药政递 交文档 本指南 要求 27/87 解析-立法基础 一起阅读 欧盟第2001/83/EC号法令附录I中第四节简介与总原则 欧盟第2001/82/EC号法令的附录I的第二节简介与总原则 2001/83/EC 调整人用药 2001/82/EC 调整兽用药 28/87 解析-总则 与开发方式无关 传统方式 强化方式 产品投放

12、市场前,生产工艺应经过验证 特殊情况下 可以接受同步验证 参考欧盟GMP第15附录 29/87 解析-总则 EMA沿用了老的工艺验证概念，提出了连续工艺确证作为替代方法， 明确了传统工艺验证一般在药物开发和/或工艺开发结束，在扩大生 产规模和上市销售之前进行，持续工艺确证能被作为对传统工艺验证 的补充或替代。 而FDA将工艺验证的概念扩展到了产品的整个生命周期，明确了常规 意义上的上市前对工艺进行的验证工作为工艺确认的内容，而在商业 化生产之后需要用持续工艺确证的方法确保工艺处于受控状态。 30/87 质量风险管理:一个工艺开发与验证生命周期工具 工艺验证顺序 第一阶段 第二阶段 第三阶段 基

13、于产品质量与患者安 全 是否工艺已知? 是否变量已知? 什么时候达到置信 度? 期望如何?需多长时 间? 工艺评估工艺评估 关键质量属性 要求 参数 变量 控制策略 实验设计 辅助系统确认 调试 安装确认/运行确认 性能确认 统计学取样计划 持续工艺确证 监测 对问题的反应 工艺改进 1.工艺工艺 理解理解 2.工艺工艺 设计设计 3.工艺性工艺性 能确认能确认 4.商业商业 生产生产 5.监测与监测与 改进改进 31/87 工艺开发及设计过程 CQA 产品 和工 艺开 发 CPP和 MA 设计空间 （可选择） 控制 策略 QTPP 持 续 改 进 过程分析 试验设计 多变量分析 工艺模型 数

14、据获得，分析，存储和检索 科学的 质量风险管理 以前的知识 授 权 工 具 QTPP：质量目标产品概况 CQA：关键质量属性 CPP： 关键工艺参数 MA：物料属性 MA： 物料属性 32/87 工艺开发及设计 Drug Product 制药产品 API Critical Quality Attributes API关键质量属性 Critical Parameters 关键参数 Potential Critical Parameters 潜在关键参数 Critical Steps 关键步骤 Additional Control Points 其他控制点 33/87 工艺开发及设计-CQA 鉴别

15、 1 物化性质 2 性状 3 含量 4 纯度 5 粒度、微生物纯度、晶型 6 适 用 于 所 有 药 品 34/87 工艺开发及设计-CQA 持续改进 严重性是主要的标准，不确定性对于质量属 性关键性的评估也有影响。可用严重性评分 来评估影响的相对程度。 对安全性、 效力和质量 的风险基于 严重性？ 来自于: “ISPE-PQLI指南系列 35/87 工艺开发及设计-CQA 关键质量属性判定矩阵 属性 测试 关键or非关键 工艺控制 or GMP控制 鉴别 所有的鉴别 关键 GMP控制 物化性质 pH、熔点、折光率等 可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途 工艺控制和/或GMP控

16、制 ，根据药品而定 性状 物理状态 （例如：液体、固体） 关键 GMP控制或工艺控制（工 艺条件可能影响物理状态） 含量 含量测试 关键 工艺控制 纯度 有机（HPLC ） 无机（硫酸化灰分、炽 灼残渣） 残留溶剂 重金属* 手性杂质（手性分析、 旋光度） 关键 工艺控制 粒度 粒度 密度 使用ICH Q6A决策树 工艺控制 微生物纯度 总数 内毒素 热原 使用ICH Q6A决策树 工艺控制和/或GMP控制 （例如：水的质量，环境 控制） 晶型 晶型测试 使用ICH Q6A决策树 工艺控制 *如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制 36/87 工艺开发及设计-CPP 操作参数 非关键参数 重要参数 非重要参 数 每个参数的分级则是根据此操作对产品质量、安全性的影响分析而得的 关键参数 37