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1、2003年拉米夫定临床应用专家共识,专家共识的背景,慢性乙型肝炎的治疗仍是需要进一步研究的复杂而长期的难题 拉米夫定的问世标志着慢性乙型肝炎治疗进入核 苷类似物治疗时代 1999年以来先后制定或修订了2000年拉米夫定 临床应用指导意见和2001拉米夫定临床应用专家共识 共识曾对临床医生合理、科学、正确使用拉 米夫定起了重要作用,REF: 1.拉米夫定临床应用专家指导小组. 2000年拉米夫定临床应用指导意见. 中华肝脏病杂志. 2000；8：249-250 2. 拉米夫定临床应用专家指导小组. 2001年拉米夫定临床应用专家共识. 中华肝脏病杂志. 2002；10：157-158,以 200
2、1年拉米夫定应用专家共识为基础 结合最新的研究文献 参考 “AASLD指南” 、EASL以及“亚太肝病学会”共识和指南 结合最近的国际文献补充修订本共识, 2003年共识制定原则,1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-1241 2. Lok AS, et al. Management of hepatitis B 2000，Summary of a workshop. Gastroenterology 2001;1828-1853 3. Liaw YF, et al. Asian-Pacific co
3、nsensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press), 2003年共识主要内容,适应证 疗效评价 疗程 监测和随访 疗效影响因素,治疗过程中ALT升高处理 停药-复发-再治疗 YMDD变异株的出现、临床表现和处理 特殊患者的应用 联合治疗,适应证与给药途径,适应症 拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。 剂量和给药途径 每日一次 每次100mg，口服,疗效评价,疗效评价指标及检测方法(一),生化学指标,ALT 总胆红素等其他生物化学指标,病
4、毒核酸测定,HBV DNA SFDA批准的试剂和检测方法 治疗前后在同一实验室采用同一检测方法,疗效评价指标及检测方法(二),病毒血清标志物指标,组织学指标,按2000年病毒性肝炎防治方案制订的标准 参照Knodell的HAI指数 治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期,HBsAg、抗-HBs HBeAg、抗-HBe 抗-HBc,REF: 传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329,疗效评价标准,生化学应答 病毒学应答 血清免疫学应答,生化学应答,完全应答: 2次监测ALT均复常(间隔1个月) 无应答：ALT未复常,应排除其他药物或
5、疾病对ALT升高或下降的影响,病毒学应答,完全应答:HBV DNA105拷贝/ml或斑点杂交法阴性 部分应答:为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级； 无应答:未达上述标准。,血清免疫学应答,完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换； 部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe； 无应答：为未达上述标准。,应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株； 有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化； HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价,综合疗效评价,完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答； 部分应答：为疗程结束
6、时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间； 无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。,HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。,疗程,疗程至少1年,REF： 1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-1241 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis
7、B”. (in press),治疗前HBeAg阳性患者,治疗1年时综合疗效达到完全应答者 建议至少继续用药6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综合疗效达到部分应答者 建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察。 治疗1年时综合疗效仍无应答 可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗 病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗,HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制,综合疗效完全应答者疗
8、程至少2年； 对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗方案。,监测和随访,定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分； 监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。,REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),肝 功 能,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白 治疗开始前应测定基线水平 治疗开始后每月1次、连续3次 以后随改善情况延长到每3个月1次,治疗过程中的监测和随访（一）,病毒学标志,治疗开始前测定HBe
9、Ag和HBV DNA的基线状态或水平； 治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA； 尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。,治疗过程中的监测和随访（二）,治疗过程中的监测和随访（三）,根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标； 肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次； 观察临床表现和不良反应； 了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。,治疗结束后随访,无论有否治疗应答，都应对患者定期随访 停药后前3个月每月1次、以后每3-6个月1次 检测ALT、AST、HBV血清标志物和
10、HBV DNA 检测以及临床表现和不良反应 随访至少6-12个月,如复发，按以下“停药-复发-再治疗” 方法处理,疗效影响因素,机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗期ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好,REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepa
11、titis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A,评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准,治疗过程中ALT升高的处理,查找ALT升高原因,有无合并其
12、他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒 有无合并细菌感染 有无酗酒 有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物 是否按规定服药、有无非正规用药 是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期 如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异,ALT升高处理（代偿性肝病）,5ULN 低于治疗前水平 可继续使用拉米夫定， 并密切观察病情变化， 加强保肝治疗, 5ULN 治疗6个月后，高 可停用拉米夫定或改用 于治疗前水平或持 其他有效治疗。 续不降,5ULN 高于治疗前水平或 加用其他有效抗病毒治 或伴有胆红 持续不降 疗和支持治疗或停用 素等生化指
13、拉米夫定并且密切随访 标异常,ALT水平 HBV DNA水平 处理,ALT升高处理（失代偿性肝病）,如ALT5ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。,肝脏失代偿表现 血清总胆红素5mg/dL（85.5mol/L） 血清白蛋白35g/L 凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒） 明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。,停药-复发-再治疗,拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效 建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法
14、,HBeAg阳性患者停药复发的处理,部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定 HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBV DNA阴转和ALT复常、未出现抗- HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊 如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗,HBeAg阴性患者停药复发的处理,对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗 如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处
15、理,治疗期间YMDD变异株的出现、 临床表现和处理,YMDD变异株的出现、临床表现及处理,发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%-32%，并随治疗时间延长逐渐增高 临床表现： HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益 YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确 处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理”,REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated
16、asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chron
