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1、医学实验动物学,主讲教师：张青峰(副教授) 联系电话：15989793988 Email：,教学要点 掌握：实验动物相关概念、学术刊物对实验动物和动物实验的要求。 了解：实验动物研究范围、内容、发展意义，对医学发展的作用，国内外发展情况。,第一章 绪论,第一节 实验动物科学的发展历史 第二节 实验动物对生命科学研究的贡献 第三节 实验动物的应用范围 第四节 学术刊物对实验动物和动物实验的要求,Thank you!,一、动物实验的历史 动物实验推动生命科学进步,没有动物实验，人类不可能开发出有效控制传染性疾病的疫苗。天花、狂犬病疫苗是典型的例证，具有划时代的意义，这两种疫苗的成功开发和应用，打破
2、和消除了人们一直对这两种致死性流行疾病的恐惧。 观察分析发现问题 提出猜想解决问题,动物实验发展历程 古代开展动物实验的初衷并不是为了日后的医学，而是为了了解和认识生命现象；怀疑并挑战宗教神学对人类思维的禁锢。 推动了动物学、解剖学、生理学、胚胎学实验动物学的发展,快速熟悉 2007 Office system,动物实验发展历程 近代当对人体和动物正常解剖与生理认识逐渐清楚后，人们开始观察、理解，并着手于解决疾病的预防和治疗，是动物实验目的性更强，范围更局限。 推动了免疫学、微生物学、传染病学、病毒学实验动物学的发展,快速熟悉 2007 Office system,动物实验发展历程 现代比较医
3、学 推动了生命科学、生物医学、人类健康、环境污染、食品安全、航空航天实验动物学得到进一步发展,二、实验动物学相关的基本概念 实验动物（Laboratory Animals） 实验动物学（Laboratory Animal Science） 实验用动物（Experimental animals） 动物实验（Animal experiment） 实验动物医学（Labortory animal medicine） 比较医学（Comparative medicine） 实验动物技术（Animal experiment technique）,实验动物（Laboratory Animals）: 最初：凡是
4、科学试验研究中使用的动物。 接着：凡是为了科学实验的需要而专门饲养、繁殖的动物。 现在：是指人工饲养、对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定及其他科学实验的动物。即狭义实验动物。,实验动物学（laboratory animal science）： 是研究有关实验动物标准化和动物实验规范化的一门新兴学科。 遗传学 微生物与寄生虫学 实 实验 环境生态学 验 动物 营养学 动 饲养管理 物 动物 实验动物医学 学 实验 比较医学 动物实验技术,实验用动物（Experimental animals）: 能够用于科学实验的所有动物。即广义的实验动物。 有以
5、下4种类别： 实验动物 家畜（家禽）（Domestic animals fowls） 野生动物（Animals obtained from nature or Wild animals） 经济动物（Economical animals）,动物实验（Animal experiment） 即科学合理的使用实验动物，有效地进行各类科学实验，通过科学的动物实验、研究、探讨生命现象本质以及各类相关学科领域疑难课题。,实验动物医学（Labortory animal medicine） 以实验动物为对象，研究其病因、病理发生发展规律以及防治措施，为保证和提高实验动物质量奠定基础。,比较医学（Comparat
6、ive medicine） 通过人类与实验动物以及实验动物各品种、品系之间的对比研究，开发建立各种人类疾病实验动物模型，以实验动物作为人的替身，探讨人类疾病发生发展规律及其有效防治措施，为保护与增进人类健康服务，为实验动物的科学利用和动物实验结果的科学评价提供客观依据。,实验动物技术（Animal experiment technique） 进行动物实验时的各种实验技术、方法和标准化操作程序；也包括实验动物本身的培育、管理、质量控制技术。在实验室内人为地改变环境条件，观察并记录动物的反应与变化，以探讨生命科学中的疑难问题，获得新的认识，发展新的规律。,表2-1 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或
7、医学奖,表2-2 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,表2-3 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,表2-4 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,表2-5 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,表2-6 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,表2-7 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖,1. 1996年澳大利亚杜赫提和瑞士辛格纳吉在应用近交系和远交系小鼠研究病毒和免疫系统关系时，发现主要组织相容性抗原在免疫系统中自我信号识别作用，这一研究成果对于探索自体免疫疾病和移植医学免疫识别具有积极作用，获得了1996年生理学和医学奖。 MHC是T细胞识别基础。,20 世纪发现，在不同
8、种属或同种不同系别的个体间进行组织移植时，会出现排斥反应，其本质是细胞表面的同种异型抗原诱导的一种免疫应答。这种代表个体特异性的同种异型抗原称移植抗原或组织相容性抗原，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原，引起较弱排斥反应的抗原称次要组织相容性抗原。,MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞
9、抗原(human leucocyte antigen，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。,2. 单克隆抗体：单克隆抗体是由一个产生抗体的细胞(B淋巴细胞)与一个骨髓瘤细胞融合而形成的杂交瘤细胞，能在体外大量生产单一成分的抗体，只识别一种特定抗原。经无性繁殖而来的细胞群所产生的，所以它的免疫球蛋白属同一类型，质地纯一，而且它是针对某一抗原决定簇的，因此特异性强，亲合性也一致。,快速熟悉 2007 Office system,1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建立杂交瘤技术，他们把可在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯
10、系小鼠脾细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系，即单克隆。利用培养或小鼠腹腔接种的方法，便能得到大量的、高浓度的、非常均一的抗体，其结构、氨基酸顺序、特异性等都是一致的，而且在培养过程中，只要没有变异，不同时间所分泌的抗体都能保持同样的结构与机能。这种单克隆抗体是用其他方法所不能得到的。,3. 1997年生理学和医学奖授予Stanley Prusiner（史坦利布鲁希纳），利用鼠和仓鼠他发现了一种全新的蛋白病原阮蛋白。 该蛋白（引起脑神经退化）能引起绵羊、山羊神经萎缩性失调（痒病
11、）、牛海绵状脑病（疯牛病）、鹿（慢性消耗性病）和人类克亚氏病。并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献。,4.1998年生理学和医学奖授予Rebort Furchgott、Louis Ignarro 和Ferid Murad（罗伯特佛契哥特&路伊格纳洛&费瑞慕拉德），以表彰他们在兔大动脉实验中偶然发现内皮生长因子（NO）是心血管系统信号分子，可引起血管扩张，同时参与炎症、细胞凋亡和神经传递活动。 即发现氧化氮是一种可以传递信息的气体，共同发现空气中的污染源氧化氮在人体循环系统中扮演传递讯号的角色。他们的发现导致对许多新药的研发。,诺贝尔委员会在颁奖颂词中说，三人的这项研究结论“带动全球各地众多不
12、同实验室朝气蓬勃的研究活动”。评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中成为讯号分子。”颂词中说：“在氮燃烧时所形成的普通污染物氧化氮，竟对人体器官行使重要的功能，这项发现令人惊讶。”这项结论可说敞开氧化氮用途的大门，“它可作为对抗污染的武器，也可成为血压的调节器，或看管血液分流到不同器官。”氧化氮是一种气体，可在有机体传输讯号，使讯息从人体某一部分传至其他部分，并调节血压与血液的流通。对其运作的了解导致对许多新药的研发。,5. 2000年生理学和医学奖授予Arvid Carlsson、Paul Greeberg 和Eric Kandel ，他们利用海洋生物鼻涕虫做模型，发现了神经细胞间慢突
13、触传递现象，阐明了学习和记忆神经通路。 5. 2001年授予Leland Hartwell 、Timothy Hunt 和Paul Nurse 以表彰他们在细胞生物周期主要调节因子所做的研究工作。他们分别使用海瞻和酵母细胞，发现了调节细胞生长和分化的关键基因和产物。,6. RNA干扰（RNA interference, RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。 由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。,
14、以上几位获奖者研究成果都是来源于实验动物和实验动物，推动了生命科学的发展，再次证明了实验动物的重要地位，也充分说明生物医学研究中实验动物的不可替代性和被科学家广泛认可的广泛性。,药物是人类战胜疾病的重要手段，应用药物在一定程度上保障了人类的生存和繁衍，促进了社会的繁荣昌盛、社会进步、科学的昌明。人们日益讲究生活质量，对药物的需求也不断增加。有病当治病，无病需防病。人们在激烈的竞争中迫切需要提高智能和体能，延年益寿，延缓衰老，保持青春常驻和旺盛的精力，所有这一切药物是不可缺少的。,但是任何事物均具有两面性。“是药三分毒”，药品如使用不当对人体都会产生毒性作用。“药疗事故”、“药源性疾病”或“药害
15、事件”教训很多。所以新药在进入临床使用前均需经过安全性评价。,历史上重大的药害事件举例表1,磺胺酏剂与肾功能衰竭 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。,氨基比林与白细胞减少症 氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进
16、入美国市场。1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。,二硝基酚致眼及骨髓损害 20世纪30年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等国家许多使用二硝基酚作为减肥药。到1937年，人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现很多患者使用过二硝基酚。二硝基酚致白内障失明占总用药人数的1，导致骨髓抑制177人，死亡9人。,三苯乙醇与白内障 三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降低胆固醇药物。1961年，著名的
