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1、生物药物制剂学,责任编辑：阮海潮 出版日期：2011年6月 IDPN: 308-2011-15 课件章数：8,作者：赵应征,第7章 靶向给药系统,生物药物制剂学 Pharmaceutics of biological drugs,1. 靶向给药系统的概念 2. 理想靶向给药系统的要求 3. 靶向给药系统的传统分类 4. 靶向给药系统的靶向性评价方法 5. 常用的靶向性修饰剂 6. 靶向给药系统的常用载体,本章要点,7.1 概述,1960年以后，药物制剂设备和工艺技术得到飞速发展，随着人们对药物制剂在体内作用机制和靶点研究的深入，现代药物制剂发展从时间上可以分为多个阶段。根据大多数药剂学研究者的
2、观点，现代药物制剂的发展可以分为四个阶段，分别是： 第一阶段：包括传统片剂、胶囊、注射剂等。 第二阶段：又称为第一代药物传递系统(drug delivery system, DDS)，主要指缓控释制剂、肠溶制剂。 第三阶段：又称为第二代DDS，主要指器官或组织靶向分布制剂，包括微球或微囊、脂质体、纳米粒等。 第四阶段：又称为第三代DDS，主要指细胞水平靶向分布制剂。,7.1.1 概念,按照所递送的药物到达靶部位的精度，靶向给药系统分为 四个级别： 特异性地分布于特定的靶器官 靶向于器官的特殊部位(如病变组织) 靶向于病变细胞 靶向于病变细胞内的特殊结构,靶向给药系统(targeting dru
3、g delivery system, TDDS) 亦称靶向制剂，主要是指第二代和第三代DDS，系利用载体 使药物通过局部给药或全身血液循环时能够选择性地浓集定 位于靶组织(target tissue)、靶器官(target organ)、靶细胞 (target cell)或细胞内结构的给药系统。,靶向给药系统最重要的特点是能够实现药物在靶部位的浓 集并产生治疗作用，所以典型的靶向给药系统包含三种元 素，即药物、递送载体、靶向识别物质或机制。 靶向给药系统可以解决生物药物在以其它制剂方式给药时 遇到的问题，包括：药物自身稳定性低、溶解度小、生物利 用度低、体内稳定性差、半衰期短、体内分布广但缺乏
4、特异 性、治疗指数低、药物体内过程存在解剖屏障或细胞屏障等。 靶向给药系统有利于提高药物疗效，降低毒副作用，提高 药品的安全性、有效性、可靠性，增加患者的顺应性。,7.1.2 特点,7.2.3 理想靶向给药系统的要求,靶向给药系统不仅要求一定浓度的药物到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求药物在靶部位滞留足够长的时间，以便发挥药效，并且载体应无毒副作用。 因此，理想靶向给药系统应具备三个要素：定位浓集、控制释药、载体无毒且可生物降解。 目前生物药物靶向给药系统已广泛应用于肿瘤治疗、基因治疗、定位释药的研究中。,7.2 靶向给药系统的分类和靶向性评价,7.2.1 传统分类
5、 根据药物载体靶向聚集的作用机制，将其分为三类：,被动靶向给药系统 主动靶向给药系统 物理化学靶向给药系统,1. 被动靶向给药系统 被动靶向给药系统（passive targeting drug delivery system） 又称自然靶向给药系统，是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨 噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送 至肝、脾等器官。 被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。 大于7m的微粒:通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截 留，然后被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡； 小于7m的微粒:一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 20
6、0400nm的纳米粒：聚集于肝后迅速被肝清除； 小于50nm的纳米粒：缓慢聚集于骨髓。 除粒径外，微粒表面性质对其分布也起着重要作用。,单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取过程主要由血液中的 调理素和巨噬细胞上相关受体的介导作用完成。微粒首先吸 附血液中的调理素，然后被巨噬细胞识别并粘着于表面上， 经过巨噬细胞的内吞、融合等生化作用被摄取。 微粒粒径及表面性质决定了所吸附调理素的种类及吸附 程度，因此也决定了单核-巨噬细胞系统对微粒摄取的途径 和机制。,2.主动靶向给药系统 主动靶向给药系统（active targeting drug delivery system） 是应用修饰后的载药微粒，将药物
7、定向运送并聚集于靶区，发 挥药效。其有多种形式： 载药微粒经表面修饰后不被巨噬细胞识别 连接特定的配体可与靶细胞的受体结合 连接单克隆抗体成为免疫微粒。 载药微粒通过以上方法避免被巨噬细胞摄取，防止在肝内浓 集，改变其在体内的自然分布而聚集于靶部位。 将药物修饰成前体药物，形成主动靶向给药系统，这些前体惰 性药物在特定靶区被激活发挥作用。 主动靶向载药微粒要到达靶部位而不被毛细血管（直径4 、 7m）截留，微粒粒径不应大于4 m。,3.物理与化学靶向给药系统 物理与化学靶向给药系统（physical and chemical targeting drug delivery system）是利用
8、特殊的物理和化学方法，如加热、磁场、超声波、光辐射等，使载药微粒在特定部位聚集并发挥药效。 例如: 应用磁性材料与药物制成磁导向微粒制剂，在足够强的体外磁场引导下，载药微粒通过血管到达并聚集于特定靶区。 使用对温度敏感的载体制成热敏感微粒制剂，在局部热疗作用下，热敏感微粒在靶区释药。 利用对pH敏感的载体制备pH敏感的微粒制剂，使药物在特定pH的靶区内释放。,近年来，靶向给药系统发展迅速，有学者在已有的三大类别基础上，结合靶向给药系统在体内的生物效应机制，对靶向给药系统进行了更加详细划分，具体分为：,7.2.2 详细分类,局部靶向给药系统 物理机械靶向给药系统 生物物理靶向给药系统 物理机械靶
9、向给药系统 生物化学靶向给药系统 生物特异性靶向给药系统 复合型靶向给药系统,靶向给药系统的分类及主要作用机制,局部靶向给药系统 是指将药物系统直接施予靶区，药物局限在靶区释放并 发挥作用，这类靶向给药系统的靶向性是相对而言的，已有 报道的局部靶向给药系统有眼科给药制剂、宫内给药制剂、 血管栓塞微球或微囊等。 物理机械靶向给药系统 是指载药体系进入机体之后，利用载体的特性如浮力、 粘附性、磁性、超声波谐振性等，通过体内外相关条件的控 制，使药物集中于靶区释放。已有报道的这类靶向给药系统 有胃内漂浮制剂、生物粘附制剂、磁性微粒制剂和超声微泡 造影剂等。,生物物理靶向给药系统 是依据机体的不同组织
10、对微粒的阻留不同而建立的靶向 给药载体给药系统，主要有微米级和纳米级分散体系。微粒 粒径、表面电荷和疏水性对这类制剂的靶向性具有很大影响。 生物化学靶向给药系统 其释药过程与体内的特殊化学环境相关。例如胃溶、肠溶 和结肠靶向给药系统是依据消化道内各段pH值的不同，利用pH 敏感材料设计而成的给药系统。而pH敏感脂质体是利用肿瘤组 织间液的pH值比正常组织低的原理制成的。但是一般病理细胞 的代谢和正常细胞相比相差很小，而且病理阶段不同差别也不 同，因此生物化学靶向给药系统的设计存在很大的困难。,生物特异性靶向给药系统 是利用生物大分子与药物进行化学结合，形成结合物。 结合物进入机体之后生物大分子
11、引导药物定位结合于靶细胞。 引导物一般采用与细胞表面能够特异性结合的生物大分子， 例如抗体（尤其是单克隆抗体）等，或者是引导物与药物的 结合体能被病变组织产生的特异酶酶解，使药物恢复活性， 这种被称为酶敏感靶向给药系统。 复合型靶向给药系统 是将两种或者两种以上的技术复合起来设计靶向给药系 统，例如免疫磁性微球、磁性热敏脂质体等。,对靶向给药系统的靶向性评价，其主要的目的是量化药 物在靶部位的浓集程度，一般用以下相对摄取率、靶向效率、 峰浓度比三个参数衡量靶向给药系统的靶向性。 1相对摄取率：re re =(AUCi)p/(AUCi)s AUCi由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线
12、下面积 p和s分别表示药物制剂及药物溶液 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果 愈好；等于或小于1表示无靶向性。,7.2.3 靶向性评价,2靶向效率：te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性 te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大， 选择性愈强；药物制剂的te值与药物溶液的 te值相比，说明药物制剂 靶向性增强的倍数。 3峰浓度比：Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Cmax峰浓度 组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果，Ce值愈大， 表明改变药物分布的效果愈明显。,叶酸 半乳糖
13、 穿膜肽 转铁蛋白-转铁蛋白受体系统 Arg-Gly-Asp肽 凝集素 生物素-亲和素系统,7.3 常用的靶向修饰剂,理想的靶向修饰剂应无免疫原性、性质稳定、价格低廉。 常用的靶向修饰剂有：,7.4 靶向给药系统的载体,7.4.1 脂质体 有以下几种类型：,温度敏感脂质体 pH敏感脂质体 受体介导脂质体 掺入糖脂的脂质体 免疫脂质体 磁性脂质体 长循环脂质体 柔性脂质体和柔性囊泡 聚合膜脂质体 超声波敏感脂质体 其他新型脂质体,1.温度敏感脂质体 温度敏感脂质体(thermosensitive liposome)又称热敏 脂质体，是指利用升温手段使局部温度高于脂质体相变温度， 脂质膜由“胶晶态
14、”转到液晶结构，其磷脂的脂酰链紊乱度增 大导致包封的药物释放速率增大，从而实现药物的靶向传递。 自从Yativn等1978年首次发表有关DPPC脂质体的温度敏感 作用和它可能作为热靶向药物载体至今，热敏脂质体结合肿瘤 热疗方法一直是脂质体的研究热点。热敏脂质体除了应用于抗 肿瘤的生物药物载体外，已被尝试用于抗生素的靶向递送。,2. pH敏感脂质体 pH敏感脂质体(pHsensitive liposome)是一种具有细胞 内靶向和控制药物 (如基因、核酸、肽和蛋白质)释放的功能 性脂质体。 其释药原理为：pH敏感脂质体遇到pH值低的局部微环境 时，其脂肪酸羧基质子化，形成六方晶相(非相层结构)，
15、导 致脂质膜融合，达到靶向释放药物的目的。,pH敏感脂质体作用原理图,pH 敏感脂质体与病变组织细胞膜靶位受体结合后，在酸性条件下，核内体(endosome)形成后几分钟内（进入溶酶体之前），pH从 7.4减至 5.36.3左右时，pH 敏感脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体/溶酶体膜的融合，将包封的物质导入胞浆，避免网状内皮系统的清除。制成pH敏感脂质体可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包载药物的摄取量和稳定性，有效地将包封药物转运到胞浆。,3. 受体介导脂质体 受体介导脂质体是在脂质体分子上联接一种识别分子， 即所谓的配体，通过与靶细胞表面与配体分子相对应的受体 分子的相互作用将药
16、物靶向至靶位，实现脂质体的主动靶向。 目前应用的受体有低密度脂蛋白(LDL)受体、半乳糖受体、 叶酸受体、转铁蛋白受体、甘露糖受体、白介素-2(IL-2)受体 和血管活性肠肽(VIP)受体等。 需考虑如下问题： 脂质体在体循环中需滞留足够长的时间，使它有足够长的时间 作用于靶向器官和组织； 靶位和非靶位受体的密度应有足够差异，靶向细胞的配体和受 体结合需有足够的专一性； 配体修饰脂质体在体内需有足够的稳定性。,4.掺入糖脂的脂质体 掺入糖脂的脂质体又称多糖被覆脂质体，将糖脂链的一 部分用棕榈酰或具有适当间隔基的胆甾醇基取代得到糖类衍 生物，再与含药脂质体混合，在适当的条件下孵育，即得到 掺入糖脂的脂质体。 这种脂质体可改变其在组织内的分布，且稳定性好。脂质体表面结合上天然或人工合成的糖脂或糖蛋白，将改变脂质体在体内的分布，起到对局部组织的靶向作用。 可用作掺入糖基的物质有唾液糖蛋白、N-十八酰二氢乳 糖脑苷、神经节苷岩藻糖、半乳糖、甘露(聚)糖衍生物、右 旋糖酐、出芽短梗孢糖(CHP)等。,5.免疫脂质体 免疫脂质体
