[免疫学]apc及抗原的处理与提呈

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1、第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,Chapter 11 APC and Ag Processing and Presentation,个体,免疫保护,WHY and HOW ?,What are they doing?,T细胞不能识别可溶性游离抗原，只能识别细胞表面与 MHC 结合的抗原肽。外源性抗原和内源性抗原都需经过不同途径的加工处理，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞。,学习重点,掌握：,APC的定义，三种专职APC作用的主要特点； 内源性与外源性抗原的概念； 内源性和外源性抗原加工处理提呈中与MHC分子、细胞类型及与CD分子、免疫类型的对应关系； 抗原加工处

2、理的二条主要途径的基本过程及区别。,第一节 抗原提呈细胞的种类及特点 - 树突状细胞（DC） - 单核/巨噬细胞 - B淋巴细胞 第二节 抗原的处理和提呈 - MHC I类分子途径 - MHC II分子类途径 - 非经典的抗原提呈途径 - 脂类抗原的CD1分子提呈途径,主 要 内 容,抗原提呈细胞：antigen presenting cell, APC 指能加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体免疫识别、免疫应答及免疫调节中起重要作用。,APC的分类： - 专职APC：DC，M，B细胞 - 非专职APC：大量其他细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类及特点,通常情况下不表达M

3、HC-分子。 炎症状态下可被诱导表达MHC-和共刺激分子。 具有处理和提呈抗原的能力，但是较专职APC弱。 包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等。,非专职APC: non-professional APCs,既然所有有核细胞都表达MHC类分子，则都有机会提呈抗原，因此从广义上讲，所有有核细胞都可以被归类为APC。 肿瘤细胞、病毒感染的细胞也能通过MHC类分子提呈抗原，由于它们主要激活CTL，并成为CTL杀伤的靶向，因此这类APC通常又被称为CTL的靶细胞。,专职APC：professional APCs,组成性表达MHC类分子及共刺激分子。 具有显著的抗原摄取、加工和提呈能力。 包括：树

4、突状细胞(DC)、巨噬细胞、B淋巴细胞,一、树突状细胞（Dendritic cell, DC）,1973年由加拿大学者Steinman发现； 具有许多树突样或伪足样突起而得名； 1992年用GM-CSF体外扩增获得成功。,Ralph Steinman(1943-) 俄亥俄州洛克菲勒大学 2009阿尔巴尼医学中心奖,一、树突状细胞（Dendritic cell, DC）,DC是机体内 的抗原提呈细胞。 DC最大的特点是 进行增殖， 而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。 DC是T细胞免疫应答的始动者。 DC表达丰富的免疫识别受体、释放大量细胞因子参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫

5、的“桥梁”。,DC作为APC的最为重要的特点：,功能最强,能够显著刺激初始T细胞,一、树突状细胞（Dendritic cell, DC）,（一）DC的类型和特点,1、根据来源的分类,2、根据分化成熟状态的分类,3、根据组织分布的分类,（一）DC的类型和特点,1、根据来源的分类,髓系DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC 淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC,淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指浆细胞样DC（plasmacytic DC） 静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。 活化后释放I型IFN，参与抗病毒应答及自身免疫病。,（一）DC的类型和特点,曹雪涛(1964.

6、7.19 -) 2005年晋升为少将 同年11月当选为中国工程院院士,（一）DC的类型和特点,2、根据分化成熟状态的分类,未成熟DC 成熟DC,引流淋巴管,输入淋巴管,皮质,上皮 组织,淋 巴 结,髓质,DC前体,非成熟DC与成熟DC的特点比较,（一）DC的类型和特点,3、根据组织分布的分类,分布于脑以外的全身器官。,根据分布部位的不同，可以将DC分为：,（1）淋巴样组织中的DC： 并指状DC（IDC） 滤泡样DC（FDC） （2）非淋巴样组织中的DC： 间质性DC 朗格汉斯细胞（LC） （3）体液中的DC： 隐蔽细胞（Veiled cell）和血液DC,并指状DC（interdigitati

7、ng DC，IDC）,位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC； 高表达MHC I和MHC II分子； 抗原提呈能力强于其他APC； 在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用。,滤泡树突状DC（Follicular DC，FDC）,位于淋巴结浅皮质区生发中心； 不表达MHC II分子； 高表达FcR和C3bR； 与抗原抗体复合物有高度亲合力，能够捕获和滞留抗原； 主要激发免疫激活和维持记忆。,朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）,位于表皮和胃肠道黏膜上皮，属于未成熟DC； 高表达FcR、CR、MHC I 和MHC II分子； 胞浆内含有Birbeck颗粒做为特征性细胞器； 摄取和

8、加工处理抗原的功能强。,LC,IDC,抗原提呈与免疫激活,免疫调节作用,免疫耐受的维持与诱导,（二）DC的功能,DC为T细胞提供的第一信号和第二信号,DC与免疫耐受,二、单核/巨噬细胞,单核一吞噬细胞系统( MPS)：由单核细胞和巨噬细胞组成。 M能表达数十种受体，产生数十种酶，并能分泌近百种生物活性产物，是体内功能最活跃的细胞之一。,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞 （8小时）,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关

9、节：滑膜A型细胞 肾脏：肾小球系膜细胞,巨噬细胞的来源及组织分布,表达多种模式受体和酶，识别和杀伤病原体能力强； 不能活化初始T细胞； 静息状态下摄取、加工抗原能力强，但提呈能力弱。,巨噬细胞,巨噬细胞的功能,三、B淋巴细胞,组成性表达MHCII，一般不表达B7等协同刺激分子。 无吞噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。 通过两种方式摄取抗原： - 胞饮 - BCR受体介导的内吞 主要参与对TD抗原的应答。,特异性摄取低浓度抗原,第二节 抗原的处理和提呈,T细胞识别抗原的要求：,T细胞不能识别游离抗原多肽,T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原多肽,T细胞只能识别表达于APC表面的MHC-肽复

10、合物,CD4分子辅助TCR识别MHC II-肽复合物 CD8分子辅助TCR识别MHC I-肽复合物,抗原的加工处理：APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程。,抗原的提呈：APC与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。,第二节 抗原的提呈和处理,第二节 抗原的提呈和处理,外源性抗原（exogenous antigen） - 来源于APC以外的抗原,内源性抗原（endogenous antigen） - 由细胞内合成的抗原,根据来源的不同，被提呈的抗原分为两类：,内源性抗原（endogenous

11、antigen）：细胞内合成的抗原。,由病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原、细胞内的自身成分等，主要被CD8+T识别,病毒在宿主细胞内的生活周期,外源性抗原（exogenous antigen）：APC之外的抗原。,被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等，主要由CD4+ T识别,细菌,伪足,溶酶体,吞噬体,吞噬溶酶体,MHC II,肽-MHC II,降解的成分,第二节 抗原的提呈和处理,抗原加工处理的主要途径,经典的抗原提呈途径： MHC I类分子途径：内源性抗原提呈途径 MHC II类分子途径：外源性抗原提呈途径 非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈） 脂类抗原CD1分

12、子提呈途径,Major steps in antigen processing and presentation,抗原摄取,抗原加工处理,抗原肽转运,MHC 分子的合成,MHC 分子的组装,MHC-肽复合物的形成,MHC分子转运,MHC-抗原肽复合物的转运及提呈,一、 MHC I类分子途径,抗原类别：内源性抗原，如病毒、胞内菌或肿瘤,APC类型：内源性抗原的产生细胞，即所有有核细胞,提呈对象：CD8+ CTL,应答类型：细胞免疫,抗原结合沟槽,蛋白酶复合体：20S,内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为6-30aa的抗原肽,内源性抗原,蛋白酶体,肽段,1、内源性抗原的加工、处理及转运,胞浆中产生的

13、抗原肽与新合成的MHC I类分子被阻隔于不同的区域，以防止发生错误结合。,内质网（ER）,胞浆,1、内源性抗原的加工、处理及转运,1、内源性抗原的加工、处理及转运,抗原加工相关转运物（TAP ）选择性转运8-12个aa残基的肽。 形成TAP1/2异二聚体， 6次跨膜形成孔道，以ATP依赖的方式进行主动转运。,胞浆,内质网腔,肽长度：8-12aa 效 率：2000个肽/分钟,抗原加工相关转运体 (TAP1 /2),1、内源性抗原的加工、处理及转运,地点：内质网 组装：在伴侣蛋白的协助下折叠形成/2m异二 聚体，结合于内质网孔道的内侧口。,2、MHC I 分子的合成与组装,抗原结合沟槽,MHC I

14、分子的合成与组装,内质网,伴侣蛋白首先与链结合，直至2m被运载到此处,2m 结合后稳定MHC I分子结构,肽段与MHC形成复合物,胞浆抗原肽被荷载至MHC I 分子抗原结合槽中,内质网,3、肽 MHC I复合物的形成与多肽的提呈,运送至细胞表面供CD8+T识别,3、肽 MHC I复合物的形成与多肽的提呈,地点：内质网 组装：MHC I与抗原肽在内质网TAP1/2孔道内侧口与内源性抗原肽结合。,肽-MHC I复合物的形成,肽-MHC I复合物的提呈,转运器：高尔基体 提呈对象：CD8+T细胞,1 抗原 (1). 抗原的摄取 已经存在于细胞中 (2). 加工处理 胞质蛋白酶体 (3). 抗原肽转运

15、 TAP1/2,MHC I类分子途径- summary,2 MHC I类分子 (1). MHC I的合成 ER (2). MHC I的组装 ER,3 MHC I-肽复合物形成与提呈 MHC I-肽复合物形成 ER MHC I-肽复合物提呈 经高尔基体转运至细胞表面,MHC Class I pathway,二、 MHC II类分子途径,抗原类别：外源性抗原，如胞外菌,APC类型：专职APC,提呈对象：CD4+ Th,应答类型：体液免疫,抗原结合槽,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig receptor mediated uptake,外源性抗原的摄取途径,Complement receptor mediated phagocytosis,Fc receptor mediated phagocytosis,通过上述摄入方式将外源性抗原导入细胞内进行加工处理,1、外源性抗原的加工、处理,地点：细胞质的内体和溶酶体是外源性抗原加工处理的主要场所