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1、1,高压氧在脑外科的应用,王 军,青岛市市立医院高压氧科,2,在脑外伤中的应用 在脑血管疾病及颅脑手术后的应用 在放射性脑损伤中的应用 在神经外科术后感染中的应用,3,在脑外伤中的应用 脑外伤（traumatic brain injury，TBI） 是神经外科常见疾病之一，其严重预后给社会和家庭带来了沉重的负担，颅脑损伤后早期低氧血症的发生率为4872，尸检证实，在脑损伤致死人群中，脑缺血缺氧的发生率高达 90%。,4,病理生理,重型颅脑损伤伤残率和死亡率居高不下的重要原因之一是继发性脑损伤严重，主要包括脑微循环变化和神经递质改变，脑微循环变化是这种病理生理改变的基础。,以上因素最终影响全脑的
2、血液循环和神经元代谢，导致脑功能障碍，并形成恶性循环链。,5,病理生理,6,病理生理,7,病理生理,脑灌注压降低 脑缺血缺氧 细胞能量代谢障碍 血脑屏障破坏,细胞毒性 介质释放,8,病理生理,脑微循环障碍,脑微循环障碍,颅内高 压,9,治疗基础,脑的有氧代谢率较高是决定高压氧对脑外伤有效的基础,10,实验与临床研究,11,对脑组织代谢的影响,HBO对脑外伤大鼠胆碱乙酰转移酶阳性神经元数目的影响 乙酰胆碱(ACh)是中枢神经系统内的一种重要的神经递质,脑内胆碱能纤维主要源于前额叶的胆碱能神经元，经穹隆投射到海马。胆碱能系统在睡眠、情感、学习、记忆等高级神经活动中起着重要的作用，该系统受损时可以引
3、起认识和记忆缺陷. 产生痴呆症状。 大鼠致伤24小时至48小时内开始行高压氧治疗。 舱内02浓度95，加至0.12MPa，60min ,共24天 大鼠额叶皮层和海马胆碱乙酰转移酶阳性神经元数目比外伤组明显增多。 乙酰胆碱(ACh)是中枢神经系统内的一种重要的神经递质，由乙酰辅酶A(acetyl-CoA)及胆碱在胆碱乙酰转移酶（CHAT）催化下完成。CHAT在神经元胞体中合成，经轴浆运输到神经末梢。实验的前期研究结果已显示HBO治疗组大鼠在水迷宫实验中的成绩明显优于外伤组。水迷宫实验是测量大鼠学习和记忆(尤其是空间记忆)的较可靠的方法。表明高压氧可提高脑外伤大鼠的学习记忆能力。,12,对脑组织代
4、谢的影响,HBO对创伤性脑水肿脑组织单胺递质变化的影响 脑损伤时脑内5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺等单胺类神经递质含量明显增高，中枢单胺神经递质紊乱在创伤性脑水肿的发生发展中起着重要的作用, 其使脑血管痉挛、 脑循环血量下降及血管通透性增高，脑组织的缺血、 缺氧导致Ca2+ 、 ATP酶、Na+ 、 K+ 等活性下降，神经细胞内 Na+ 、 Ca2+ 潴留，加剧脑神经细胞的损伤，促使血管性与细胞毒性脑水肿的发生和发展。 实验发现，脑创伤后立即行高压氧治疗，伤侧脑组织含水率、单胺神经递质含量明显低 ，并且死亡率降低。说明高压氧对恢复脑细胞有氧代谢有着积极的作用。 高压氧组及脑创伤组大鼠存在颅内出
5、血两组间无明显差别，表明高压氧治疗并不能减少脑创伤后颅内出血的发生，因此临床上颅脑创伤后的高压氧治疗应在排除颅内出血或颅内出血停止及(或)血肿手术清除后进行。,13,对脑组织代谢的影响,HBO对颅脑损伤鼠内皮素及降钙素基因相关肽的影响 内皮素（ET）是机体在某些病理状态下产生的一种内源性损伤因子,可产生持久的浓度依赖性和血管收缩效应, 是与血管损伤有关疾病的共同致病因素。降钙素基因相关肽（CGRP）是体内一种较强的舒血管物质, 广泛分布于中枢和外周神经系统及脑血管系统, 对脑血管舒缩功能调节有着重要作用。 研究证实CGRP对ET具有生物学拮抗作用, 是内源性ET拮抗; CGRP能显著改善缺血脑
6、组织血流量, 缩小脑缺血体积, 具有使脑组织缺血损伤面积减少的作用; CGRP还可以降低海马神经元对缺氧的易感性, 对神经元细胞缺氧损伤产生直接的保护作用, 是一种内源性保护因子。,14,对脑组织代谢的影响,在急性颅脑损伤后6、24、48h组血浆及损伤皮层ET含量较正常组明显升高, 且损伤后24h组达最高, 并与相应的组织形态学结构的改变相一致, 考虑可能与ET的强烈缩血管作用并导致组织的缺血缺氧损害有关; 而急性颅脑损伤后6、24、48h组血浆及损伤皮层CGRP含量较正常组明显降低且存在上升趋势, 考虑可能是机体存在代偿机制以拮抗ET的缩血管作用并保证血供, 但同时CGRP含量的上升趋势又有
7、可能导致局部组织的水肿倾向, 这也与临床急性颅脑损伤后往往在2448h以后脑水肿表现较为明显是相一致的. 高压氧治疗可明显升高血浆及损伤皮层CGRP含量水平, 同时使血浆及损伤皮层ET含量显著降低, 阻断颅脑损伤后ET与CGRP比例失衡,通过调节脑血管的舒缩状态及纠正脑血流量的自身调节失衡, 改善脑循环障碍, 增加脑组织供血及供氧, 减轻颅脑损伤造成的脑水肿及神经细胞的损害, 促进损伤脑组织的恢复。,15,对细胞凋亡及修复再生的影响,HBO与细胞凋亡 凋亡参与了缺血缺氧性脑损伤后的病理过程，当发生缺血缺氧后，有多条通路可以分别独立地引发细胞凋亡，其中的线粒体途径越来越受到重视，在线粒体内，存在
8、多种促凋亡和抗凋亡因素，可以引发线粒体功能和生化方面的改变，从而决定细胞损伤后的命运。线粒体凋亡途径的主要环节有凋亡刺激物的生成，线粒体通透性的改变，线粒体凋亡因子的释放，半胱天冬酶类（caspase）家族的激活等，如果能对上述环节加以阻断，则可抑制神经元的过度凋亡从而减轻缺血缺氧性脑损伤。临床研究及动物实验均证实高压氧治疗可以起到减轻神经元凋亡的作用。 细胞凋亡是个主动耗能过程，其中多个环节均需要三磷酸腺苷ATP供能，ATP的缺乏将直接阻断凋亡通路，使细胞转向坏死，故细胞ATP水平可能是导致核心区和半暗区细胞死亡方式不同的主要原因之一。ATP的主要来源是线粒体，故线粒体在决定细胞死亡方式中起
9、到重要作用，从理论上讲，如果能促进线粒体产生ATP，则可减少细胞坏死。,16,对细胞凋亡及修复再生的影响,有研究表明，高压氧治疗HBOT可以增加线粒体的ATP含量并降低缺血核心区死亡细胞中坏死细胞的比例，即让核心区死亡方式由坏死向凋亡转化，这对脑组织将起到重要的保护作用，因为细胞凋亡的过程不导致溶酶体及细胞膜破裂，没有细胞膜内容物外溢，形成的凋亡小体最后被附近的细胞吞噬，因而避免了体内炎症反应的产生，而细胞坏死则会由于细胞破裂释放大量细胞毒性成分，对周边细胞产生损伤，故虽然同为细胞死亡，但凋亡对组织的破坏性较小，能减轻细胞死亡扩大。在缺血核心区，HBOT通过增加线粒体的ATP含量，使细胞坏死向
10、凋亡转化，从而减轻了组织损伤。在缺血半暗带，细胞死亡主要以凋亡形式发生，研究表明HBOT可减少半暗带细胞凋亡。 HBOT则是多重机制的，一方面HBOT可以直接或间接作用于凋亡的各个节点，从而更有效地阻断凋亡级联反应的进行，另一方面HBOT能明显提高血氧浓度，增加氧弥散距离，纠正酸中毒，减轻细胞水肿，加速毛细血管再生，从而促进侧支循环建立，有效改善神经元的缺血缺氧环境。所以，高压氧是很有前景的治疗方法。,17,对细胞凋亡及修复再生的影响,HBO对大鼠实验性脑损伤后神经细胞CytochromeC、Bcl-2以及Bax的影响 在内源性细胞凋亡中，其关键步骤为线粒体膜通透性的改变以及线粒体内容物的释放
11、。其中，细胞色素C(Cytochrome C，CytC)的释放可以诱导凋亡复合物的形成，进而引发Caspase-3的活化，从而导致凋亡的发生。CytC的释放过程受到多种因子的调节，其中最重要的为神经细胞凋亡抑制蛋白Bcl-2家族成员。 Bcl-2以及促凋亡蛋白Bax分别作为抗凋亡以及诱导凋亡的蛋白分子，它们与线粒体膜的相互作用与CytC的释放密切相关。 高压氧可以减少细胞内活性氧（ROS）的生成，改善脑的代谢，减少环氧化酶-2（COX-2）的表达，减少Caspase-3的表达以及细胞凋亡的发生。 高压氧的脑保护作用来源于保护线粒体膜，减少了CytC的释放.,18,对细胞凋亡及修复再生的影响,H
12、BO对大鼠实验性脑损伤后神经细胞CytochromeC、Bcl-2以及Bax的影响 实验结论： 高压氧治疗可以于伤后24小时之内明显减少创伤性颅脑损伤后神经细胞线粒体内CytC的释放。 高压氧治疗可以于伤后72小时之内明显增加神经细胞内Bcl-2的表达。 高压氧治疗可以于伤后24小时之内明显减少神经细胞内Bax的表达。 高压氧治疗可以减轻伤后24小时之内神经细胞线粒体肿胀。 此外，研究表明：单纯高压氧治疗并不能完全保护线粒体，阻止线粒体内容物的释放，它作为综合治疗的一部分，可以为其他的治疗方法提供更有力的支持。,19,高压氧对血脑屏障的影响,常规治疗压力的高压氧无明显促进血脑屏障（BBB）通透
13、性作用，但有增加BBB开放的趋势，促进神经保护剂进入脑组织。 临床上神经保护剂的治疗效果一直不能确定。在美国，神经保护剂治疗尚停留在动物实验中，临床中很少涉及神经保护剂治疗。在国内，神经保护剂治疗十分普遍，其中神经节苷脂（ GM-1）是最为常用的神经保护剂之一，有关GM-1的作用各家报道不一，在一些患者的治疗中有明显效果。 在影响神经保护剂作用的众多因素中，BBB的阻碍作用是一个不能忽视的因素。鉴于此原因，许多学者在积极寻找方法，增加BBB的开放程度，使药物更多进入神经组织而发挥作用，这些方法包括“微感染法”、“微创伤法”等，主要根据大脑在受到损伤或感染时，BBB可一过性的开放，从而增加药物进
14、人脑组织中；但BBB的开放程度是脑创伤程度的一个标志，损伤越重，BBB的开放程度越大，有害物质也可能越多的进入大脑中，造成的损害也就可能越严重，所以BBB开放必须适中，否则将利弊颠倒，引发更大的损害。,20,高压氧对血脑屏障的影响,1978年Lanse等人的报道，他们在研究HBO减轻脑水肿时发现HBO有增加BBB开放、促进物质进入脑组织的作用。最近Veltkamp等人报道了HBO治疗可以减少BBB的紊乱，保护BBB，减轻脑水肿。 HBO环境可以增加BBB的开放，离开HBO环境后BBB逐渐恢复正常。由此看出，在HBO联合神经保护剂治疗中，神经保护剂的使用应在HBO治疗之前或HBO治疗之中，当药物
15、在血中达到峰值时再进行HBO治疗，此时BBB开放，药物可以更多的进入脑 组织中而发挥作用。同时，HBO的这种作用又是有限的，没有造成BBB的紊乱与破坏，从侧面反映了高压氧治疗的安全性。高压氧的压力也是一个影响因素 。,21,对脑血流和颅内压的影响,HBO对内皮素含量的影响 内皮素是长效缩血管物质，脑损伤早期血浆中内皮素明显升高，且与损伤成正比。而恢复期其含量明显下降，说明内皮素参与了颅脑损伤早期脑血管痉挛和缺血性脑水肿的病理生理过程。但目前认为，在血浆内皮素升高的早期可能并不引起脑血管痉挛，因为内皮素可诱导内皮细胞释放舒张因子及前列腺素。损伤一段时间后，随着血管对内皮素的缩血管效应更敏感，内皮
16、细胞合成舒张因子及前列腺素减少，血管舒缩机制失衡，血脑屏障破坏 。上述各种因素综合作用下内皮素作用于血管外膜引起血管收缩，形成脑血管的痉挛。 临床上缺少及时的内皮素抑制方法，通过实验重型颅脑损伤模型，观察高压氧在一定程度上抑制了内皮细胞产生释放内皮素。并有临床实验表明HBO可以降低内皮素的量。说明HBO在此方面对重型颅脑损伤有一定的作用。,22,对脑血流和颅内压的影响,HBOT对颅脑损伤患者大脑中动脉血流动力学的影响 颅脑损伤急性期大脑中动脉（MCA）收缩期的： 峰血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）、舒张期末血流速度（Vd）均明显升高， 表明有脑血管痉挛性改变。 搏动指数（PI）、脑血管阻力系数（RI）升高，提示有颅内压升高，脑血流阻力增加。 治疗10天后：常规治疗组与HBO组以上指标均较治疗前有下降，HBO组下降更明显。 提示脑血管痉挛有所改善，颅内压有所降低。 治疗30天后：常规治疗组Vs、Vm明显低于正常组，而PI、RI仍明显高于正常组，提示颅脑损伤恢复期，虽然脑血管痉挛有所缓解，但脑血流速度
