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1、急性呼吸窘迫综合征 ( acute respiratory distress syndrome, ARDS) , 新生儿呼吸窘迫综合征 ( neonatal respirato ry distreessyndrome, NRDS),NRDS和ARDS的异同及固尔苏在两者的应用价值,NRDS: 主要是由于缺乏PS 引起，呼气末肺泡萎陷,致使生后不久出现进行性加重的呼吸窘迫和呼吸衰竭. 病理上以肺不张和肺透明膜形成为特征。发生与胎龄密切相关，即胎龄愈小RDS 发生率愈高。,RDS发病与年龄关系,26w 90% 28w 80% 30w 70% 32w 55% 34w 25% 36w 12% term
2、 12%,肺表面活性物质缺乏 肺泡萎陷、肺不张 肺透明膜形成 II 型细胞代谢障碍 通气不足、V/P比例失调 肺泡液、蛋白外漏 PaCO2、PaO2 肺泡上皮 肺泡血流减少 毛细血管内皮损伤 呼吸+代谢性酸中毒 肺血管收缩,发病机制,RDS易感因素,临床表现,生后26小时呼吸窘迫：呼吸急促、发绀、鼻扇、吸气性三凹征、呼气呻吟；呼吸窘迫呈进行性加重； 胸廓扁平，呼吸音减低，可闻及细湿啰音； 恢复期动脉导管开放：喂养困难、呼吸暂停、水冲脉、心率胸骨左缘2肋间收缩期杂音，心力衰竭； 3天后病情明显好转，有并发症者病程长。,辅助检查,泡沫试验：胃液1ml加95%酒精1ml，振荡15s，静置15min后
3、沿管壁有多层泡沫表明PS多，可除外RDS，无泡沫表明PS少可考虑为RDS，在两者之间为可疑； 卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值：2提示肺成熟，1.52可疑，1.5为肺未成熟 血气分析：PaO2PaCO2酸中毒,X线 毛玻璃样改变、支气管充气征、白肺 彩色Doppler超声 持续肺动脉高压PPHN、 动脉导管开放PDA,双肺呈普遍性透过度降低 可见弥漫性均匀一致的细颗粒网状影,4h after birth,6h after birth 1h after intubate,ARDS:新生儿ARDS是指由心源性以外的各种病理刺激(如窒息缺氧、羊水胎粪吸入、感染、休克等)后发生的急性、进行性呼吸困难和缺氧
4、、呼吸衰竭。 1989 年Faix 等首先报道了11 例足月新生儿ARDS, 并首次提出了ARDS可以而且确实在新生儿中存在。,围生期窒息、败血症是导致新生儿间接肺损伤的最常见高危因素, 而胎粪吸入综合征(MA S)、肺炎则是导致新生儿直接肺损伤的最常见高危因素。此外, 在致直接肺损伤的高危因素中，高浓度氧、呼吸机相关性肺损伤亦是新生儿期、尤其是早产儿肺损伤的重要原因。,肺表面活性物质缺乏 肺透明膜形成 渗出物沉积在裸露的基底膜上 肺泡渗出富含蛋白质的水肿液 肺微血管通透性增高 ， 型肺泡上皮细胞发生坏死、脱落 肺泡腔内炎性细胞浸润 窒息、感染、缺氧等 肺部弥散性损害 高浓度氧、 呼吸机相关性
5、肺损伤,型肺泡上皮细胞分化为型肺泡上皮细胞,间质成纤维细胞增殖并迁入肺泡腔纤维性渗出物中,肺顺应性降低,通气不足、V/P比例失调,肺泡萎陷、肺不张,PaCO2、PaO2,呼吸困难、缺氧,ARDS 发生发展的中心环节是多种损伤因素导致的瀑布式炎症级联反应。 1. 中性粒细胞(PMN)介导的肺损伤 早期, IL8 等趋化因子使PMN 迁移至肺内, 在IL6 等作用下, 通过黏附分子和受体间作用黏附于内皮细胞表面而滞留在肺内。此后,PMN 脱颗粒释放活性氧、蛋白水解酶和细胞毒素, 使肺血管内皮和肺泡上皮受损, 富含蛋白水肿液进入肺间质和肺泡腔, PS被灭活, 肺顺应性降低, 导致肺通气和换气功能障碍
6、。,2. 细胞因子介导的肺损伤 ARDS不仅仅是单纯意义上的肺部疾病, 也是全身炎性反应在肺部的突出表现。炎症反应和炎症反应调节失控导致多形核白细胞、肺泡巨噬细胞等细胞激活, 引起TNF、IL1、IL6、血栓素A2 等促炎因子释放, 通过细胞间信息传导, 炎症反应进一步放大, 导致肺损伤恶化。研究发现, ARDS患儿支气管肺泡灌洗液( BALF)中IL8、TNF、IL1和IL6 等促炎因子水平显著增高, 且持续时间长, 下降缓慢；同时, 抗炎因子IL4、10等缺乏或不规律分泌, 致使肺部炎症反应失控并持续存在。,3. 内皮细胞和上皮细胞损伤 肺泡毛细血管屏障功能的完整性是保证气体交换正常进行的
7、必要条件。ARDS发生后部分肺泡上皮细胞发生坏死, 紧密的细胞屏障受到破坏,PS分泌和肺泡液转运功能受损, 富含蛋白的水肿液聚集在肺泡腔内, 同时肺泡间隙血清蛋白和蛋白水解酶也进一步加重其损伤, 导致肺不张和低氧血症。此外, 型肺泡上皮细胞凋亡增加也促进ARDS的发展。,4. 氧中毒 临床和动物实验均表明, 肺直接暴露于高浓度氧中, 引起肺泡毛细血管通透性增高、肺泡液渗出增多、炎性损伤、纤维蛋白沉积及PS活性降低等非特异性改变；同时吸入高浓度氧后机体产生大量氧自由基, 由于新生儿抗氧化酶系统发育不成熟, 当氧自由基的产生超过机体清除能力时, 氧自由基可干扰细胞代谢, 损害细胞结构, 导致肺损伤
8、。,5. 机械通气诱导的肺损伤 吸气峰压过高或高潮气量可直接破坏气管、支气管树结构, 引起PS 缺乏, 触发炎性因子瀑布反应, 致使肺细支气管上皮损伤及大部分终末肺泡萎陷。新生儿、尤其是早产儿肺间质和肺泡结构不成熟, 肺弹力纤维和结缔组织发育不全, 呼吸道顺应性高, 峰压过高易造成肺泡破裂, 气体进入肺间质, 导致肺间质气肿。,病理生理改变以肺顺应性降低和弥散性渗出，肺内分流增加及通气血流比失调为主要特征。 若渗出物被完全吸收, 则肺泡结构恢复正常,否则发生间质性纤维化改变,因此, 当临床上遇到足月新生儿窒息、吸入性肺炎、胎粪吸入综合征(MAS)、败血症、休克后出现进行性呼吸困难、顽固性低氧血
9、症、用头罩和CPAP供氧不能纠正, 胸片表现弥漫性肺浸润影或白肺, 在排除其他呼吸系统、心血管疾病和脑部病变的基础上, 应高度怀疑ARDS的存在。,临床表现,新生儿ARDS具有以下特点: 宫内窘迫、窒息、吸入综合征、宫内感染性肺炎等是新生儿ARDS最常见的高危因素。 发病快, 病程进展迅速。生后不久即表现为进行性呼吸困难, 且病情发展快, 病情危重, 预后凶险。 顽固性低氧血症, 一般供氧难以纠正， PaO2 /F iO2200mmHg,X 线表现,ARDS 早期( 临床出现呼吸窘迫后12 24h) 胸部X 线表现: 正常或两肺纹理增多、模糊, 可伴有散在斑片影; 中期( 发病24 48h)
10、表现: 两肺透光度降低呈毛玻璃样改变, 显示弥漫性间质水肿, 但无肺淤血和小叶间隔线征象; 晚期( 发病48 72h以后) 表现: 病变多为双侧性, 波及两肺大部或呈白肺状。,足月儿ARDS 肺部X 线表现特点与NRDS不同: 肺部X 线改变严重程度与原发病有关; ARDS 是继发性病变, 在ARDS 前由于原发性病变, 肺部已存在原发灶、阻塞性肺气肿或代偿性肺气肿征象, 右膈肌可在第8 9 肋间; ARDS 在病变发展极期, 胸片可呈白肺表现, 它的初期病理基础是肺水肿, 肺容积可稍大; ARDS 早期看不到细颗粒网状影, 早期表现为肺纹理增粗模糊, 可见小片状浸润阴影, 提示伴有泡性肺水肿
11、;,ARDS 胸片表现的支气管充气征比NRDS 粗大, 可能因为肺泡支气管与细支气管在病变早期即已冲满液体, 仅可见2 3 级支气管的充气征象; ARDS 胸片表现变化快。在机械通气数小时后肺透亮度可明显改善。这是因为正压通气可使肺内液体吸收, 改善肺泡型细胞功能,而NRDS肺发育不成熟肺泡不可能迅速扩张。NRDS早期看到细颗粒网状影, 无肺气肿征, 肺容积不变,新生儿ARDS 诊断标准为Demirakca等参照1994年NAECC的ALI /ARDS诊断标准所制订 主要内容包括: 急性起病； PaO2/FiO2 34 周, 有败血症或MAS等明确病史并除外原发性PS 缺乏者。,诊断标准,19
12、94 年美国和欧洲ARDS 评审会议制订的急性肺损伤( acute lung injury, ALI ) 和ARDS 的诊断标准。ARDS 的诊断标准: 1.均为急性起病; 2.正位X 线胸片呈双肺有弥漫性浸润影; 3.肺动脉楔压18mmHg 或无左心房压力增高的临床证据; 4.PaO2 / FiO2 的比值200mmHg 。,ARDS 治 疗,对于新生儿ARDS的治疗尚无统一规范的方案, 其治疗原则主要是采取针对原发病、纠正组织缺氧、降低肺动脉压等综合治疗。,1. 纠正组织缺氧 机械通气是治疗AL I/ARDS的基础,但也是单一的、最重要的致肺损伤危险因素, 因此, 应采取各种措施, 尽量减
13、少插管机会。应重视鼻塞持续呼吸道正压通气的应用, 注意维持PEEP在合适水平, 以维持足够的FRC，防止肺不张。,机械通气是治疗新生儿ARDS的最重要也是最基础的手段, 但也是最重要的致肺损伤的危险因素。ARDS时肺的机械力学改变主要表现为功能残气量及肺的顺应性明显降低, 往往需要较高的呼吸机参数。随之而来的气压/容量伤、氧中毒等会进一步加重肺损伤, 从而使ARDS的症状加重, 形成恶性循环, 使患儿对呼吸机的压力及氧浓度等参数的要求越来越高, 极容易产生如气漏、肺出血、IVH 等严重并发症。,机械通气时潮气量、吸气峰压、氧浓度应控制在最低限度； 维持组织可耐受的最低PaO2 6. 677.
14、33 kPa)和最高PaCO2 6. 67 8. 0 kPa, 即所谓允许性高碳酸血症, 以减少气压/容量伤、氧中毒发生。 近年来临床研究表明, 高频通气在提高平均呼吸道压和改善氧合方面优于常频呼吸机, 且心排出量不受影响, 气漏的发生率也未增加, 因此, 当常频通气不能改善氧合时应尽早选用高频通气。氧疗过程中应监测血气, 并根据结果作适当调整。,2. 降低肺动脉压力,(1)吸入NO: ARDS 时常伴持续性肺动脉高压( PPHN)。iNO是目前唯一的高度选择性的肺血管扩张剂。它主要是通过增加血管平滑肌cGMP水平,使肺血管舒张, 在不影响全身循环的情况下, 降低肺动脉高压( PH ), 减少
15、肺内分流, 改善肺通气/血流比例, 增加氧合;同时能减弱ARDS早期白细胞聚集, 减少PMN 释放炎症介质, 因此还具有潜在的抗感染作用。,( 2)磷酸二酯酶( PDE5 ) : 尽管iNO 可有效降低肺动脉压, 但iNO的撤离可出现反跳性肺血管痉挛和PH。大量研究表明, 同时联合应用iNO和PDE5 抑制剂如双嘧达莫或扎普司特, 会起到进一步增强iNO 疗效并减少吸入量、提高iNO血氧体积分数的效果, 同时可预防反跳性肺血管痉挛及PH 的发生。,但双嘧达莫对肺血管缺乏特异性, 且有抑制血小板聚集的作用, 与iNO联合使用可能导致有颅内出血倾向的新生儿尤其早产儿病情恶化, 因此需谨慎对待。 近
16、年来, 另一种PDE5 抑制剂(西地那非(sildenafil) 又称万艾可( viagra)被试用于新生儿PPHN 的治疗, 显示出选择性作用于肺血管床、降低PH、对体循环压无显著影响等特点, 且可改善部分iNO治疗无效患儿的临床症状, 与iNO合用可预防前者停药后的反跳。但因该药尚未被批准用于儿科及新生儿, 特别是近年有报道早产儿应用后加速视网膜病(ROP)进展, 因此需进一步临床研究。,(3)前列环素( PGI2 ) : PGI2 可使cAMP 增加, 引起血管舒张。近年已证实气管内应用PGI2 能选择性降低肺血管阻力。因cAMP和cGMP是PDE5 的共同底物, 故PGI2与iNO或PDE5抑制剂联合应用有协同作用。可雾化吸入,(4) PS: 研究表明, P
