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1、临床研究常见类型及特征临床研究常见类型及特征 - 试验性研究和观察性研究试验性研究和观察性研究 李静 四川大学华西医院 循证医学与临床流行病学教研室 临床研究 多学科人员共同参与实施的科研活动 研究对象：主要为患者及患病群体 研究内容：主要为疾病的病因、诊断、 治疗、预后、医疗服务、卫生政策等 研究基地：主要为医疗服务机构 所得结果可以直接用于医疗实践，时 效性好 解决临床实践中认识或应用上的问题 一次研究 作者根据自己的工作实践 经验和科研成果写成的原 始论文：主要涉及病因、 诊断、治疗和预后 临床研究 二次研究 对一次研究的综合分析、提 练和概括：系统评价和Meta- 分析、综述、临床实践
2、指南、 决策分析、经济学分析 Observational Studies（观察性研究）: Observe exposures and outcomes Interventional studies（试验性研究）: Assign exposure and Observe outcomes Case report Case series Cross- sectional study Case- Control study Cohort study Randomized Clinical Trial (RCT) Non-randomized trial 描述性研究分析性研究 Case report
3、Case series 描述性研究分析性研究 随机对照试验与观察性研究特征比较 随机对照试验观察性研究 设计方法 患者人数 患者入选 标准 随机分配 真实世界 /观察性 少多 严格宽松 随机对照试验并不适合所有 的临床问题的研究 病因学研究 单个诊断性试验准确度的研究 预后因素的研究 不是所有干预性研究都能或 需要进行随机对照试验 具有强大疗效的干预措施 伦理、可行性、经费 随机对照试验与观察性研究关系 随机对照试验 观察性研究 试验性研究与观察性研究 不是“对立”的关系，而是相互补充 对干预措施的评估，均要在理想条件下采用RCT确定利弊后， 才会开展大型观察性研究确定在真实临床环境下的疗效和
4、安全性 没有“对错或好坏”之分，与要解决的问题相关 高质量的观察性研究结果与随机对照试验相似 7 N Engl J Med 2000;342:1878-86 8 9 9 是否能控制研究因素 对照类型 研究时序 级别特点常用设计方案 一级设计方案前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无 研究的结果 同期对照 偏倚因素及研究措施可以被主动控制 随机对照试验 交叉试验 二级设计方案前瞻性研究设计方案 有对照 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 队列研究 前-后对照试验 三级设计方案多数结果在研究开始时已存在 可有对照 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 非随机同期对照试验 断面研究 病例-对照研究 四级设计方
5、案无对照 偏倚因素较多 病例分析 病例报告 专家评述 分类 药物研究分期 上市后研究临床研究临床前研究 批准临床批准上市 化学合成 期临床 期临床 期临床 期临床 动物实验 各期药物临床研究特点 期期期期 目的 评估药物安全 性和耐受性 药代动力学 初探治疗作 用和安全性 量-效关系 初探目标适 应症 验证治疗作用 和安全性 确定目标适应 症 提供注册证据 广泛使用下疗效和安 全性 普通或特殊人群中的 利益与风险关系 改进剂量 研究对象多为健康志愿者患者患者患者 主要设计 方案 一般采用无对照 开放试验 随机盲法对照 临床试验 （常 为双盲） 足够样本量的随 机盲法对照试验 安全性：大样本量的
6、开 放性试验 疗效：RCT（实效） 样本量： 试验组 不少于20-30例100对（优效性 按统计学要求 估算） 试验组300例 （优效性按统计 学要求估算） 病例数2000例 特点 了解人体可耐受 的剂量范围 药物治疗作用 探索阶段 药物治疗作用确 证阶段 应用研究阶段（扩大应 用：可能发现新的适应 症和人群） 上市前研究的局限性 上市前临床研究的局限 病例数太少（Too few） 研究时间太短（Too short） 试验对象年龄范围太窄（Too middle） 用药对象条件控制太严（Too homogeneous/narrow） 试验设计限制太多（Too restricted） 对所有药品而
7、言上市前研究都存在局限性 Methodological limitations of RCTs to assess harms Sample size Limited duration RCTs are a good primary source to assess harms, if adverse effects: Are distinctive, occur frequently, have a close temporal association with the intervention RCTs provide an incomplete picture of the risk o
8、f harms if adverse effects are: Infrequent, have a long latency, or affect only subgroups of patients Lack of applicability（homogeneous, healthy populations） How can the limitations be overcome? Observational studies may provide useful supplemental information for assessing adverse effects Often lar
9、ger than RCTs Cover longer time periods Examine less selected populations 上市后药物临床研究特点 长期、实际条件下的疗效和安全性 相对宽松的纳入和排除标准，但针对特殊 人群的期试验，应在相应人群中完成 病例数：2000例 期临床试验的主要指标为发生率比较低或 与对照组比较接近的终点事件（如死亡、并 发症发生率），只有增加样本量才能得到阳 性结果 合并用药规定相对较宽松，可比较合并用 药下的情况 上市后药物临床研究方法 上市后药物 研究方法 描述性研究 ADR监测 （主动，被动） 生态学研究 横断面研究 分析性研究 病例-
10、对照 研究 队列研究 试验性研究 PRCT/大型 单纯性试验 系统评价 和meta-分析 定性 定量 用于产生假设用于验证假设 试验性研究 Interventional Study 临床试验 广义：临床试验是一种前瞻性试验研究 在人为控制条件下，以特定人群为受试对象 （病人或健康志愿者） 发现和证实干预措施用于预防和治疗疾病所 产生的结局 干预措施：包括药物、器械、生物制剂、手术、 疾病筛查、生活方式改变、健康教育、康复、医 疗流程等 结局：效果和安全性 狭义：药物临床试验（涉及分期） 18 一、随机对照试验 采用随机的方法，将合格的研究对象分 配到试验组和对照组 接受相应的干预措施 在相同的
11、条件下或环境中，同步地进行 研究和观察试验的效应 采用客观的效应指标衡量试验结果 研究 对象 合格研 究对象 研 究 结 果 对照组 试验组 观察期 随机 RCT应用范围 干预性研究：标准设计方案 特定条件下可用于病因学研究 应用前提：尚无确切证据表明潜在致病因素对人 体的危害，但又不能排除与疾病有关，如早产婴 高浓度氧疗，致眼晶体后纤维组织增生，视力障 碍（ Terrys综合征） 其它领域：教育学、动物实验等 临床药学领域 药物评价：疗效、安全性、卫生经济学 药学服务效果评价：药学服务或临床药师参与对 疾病的影响 药师的教育和培训效果 Ann Intern Med. 2007;146:714
12、-725 314例50岁 以上的低 收入患者 常规组 (由常规轮转的药 师指导; N = 192). 干预组 (由培训后的药师 提供多水平干预指 导; N = 122) 观察期 非等量 随机 Primary outcomes: adherence Secondary outcomes: health-related quality of life, patient satisfaction with pharmacy services, and total direct costs 9个月 12个月 Prescription peer academic detailing to reduce
13、inappropriate prescribing for older patients: a cluster randomised controlled trial Rognstad S et al. Br J Gen Pract 2013;63:e554-e562 81个CME 小组 (465GPs) 对照组 (另一种教育项目; N = 40，209GPs) 干预组 (针对老年患者潜 在不合理处方的Rx- PAD教育项目; N= 41，256GPs) 观察期 随机 Effects of a multifaceted educational intervention on GPs PIPs
14、for older patients Rx-PAD项目：由同行专家对 处方进行详细阐述+对全科医 生处方行为反馈+教育宣传 RCT的关键：随机方法正确 什么是 “随机”？ 143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组 100例小儿手术随机分成5岁和5岁两组 随机对照试验中的“随机” 是指什么？ 中西医结合与单纯西医治疗乳腺癌：62例均为女 性，入院时随机抽样分为A、B两组 “随机”是指“随意”或“随便”吗？ 患者愿意进哪一组就进哪一组 住院患者都入试验组，门诊患者入对照组 24 不恰当的随机方法 按生日、住院日/号的单双日、奇偶数 采用交替分配方法 详细描述随机方法 国内随机对照试验绝大多数只
15、笼统说“将病例随机 分配入试验组和对照组” 1994-2005国内杂志发表的作者“自称”随机对照试 验3137篇，电话采访2235篇，仅6.8%的作者能描述 采用的随机方法且正确 Trials 2009, 10:46 随机化原则的二种形式 随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机 会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能 够代表总体的特性（代表性） 随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会 被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿 的干扰（可比性，避免选择性偏倚） 合格的 高血压患者 研究需要的 高血压患者 1200例800例 试验组 对照组 随机抽样 随机分配 随机化分配的成
16、功实施 分配序列产生：产生不可预测随机分配方案 （sequence generation） 简单随机法： 随机数字表 洗牌或信封 抛硬币 掷骰子 抽签 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：组间影响研究结果的因素的平衡 随机分配方案的隐藏(Allocation concealment) 缺乏可重复 性，组间例 数不等 27 分配方案隐藏 随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择 合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的 分配方案，目的在于防止选择性偏倚 严格按照随机序列分配研究对象入组 防止改变序列分配顺序 防止选择研究对象进入某一组别 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验， 常常夸大治疗效果（3041） 完全
