《buchwald 配体在c n键形成反应中的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《buchwald 配体在c n键形成反应中的应用（17页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 1 / 17 Buchwald 配体在配体在 CN 键形成反应中的应用键形成反应中的应用 1. Buchwald 配体的特征配体的特征 PR2 R1 R2 i-Pri-Pr i-Pr XPhos i-Pri-Pr i-Pr tBu-XPhos PCy2PtBu2 i-Pri-Pr i-Pr PtBu2MeO OMe i-Pri-Pr i-Pr PCy2MeO OMe BrettPhostBu-BrettPhos Me2N PCy2 DavePhos MeO PCy2 SPhos OMei-PrO PCy2 Oi-Pr RuPhos PtBu2 JohnPhos i-Pri-Pr i-Pr P
2、tBu2 Me4tBu-XPhos i-Pri-Pr i-Pr PAr2MeO OMe Ar = F3CCF3 JackiePhos Scheme 1. 常见的常见的 Buchwald 配体及其缩写配体及其缩写 Buchwald 配体是指一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体。该类配体 由于下面芳基的位阻作用，增加了膦配体的稳定性，不容易被空气氧化。该类配 体的发展经过了以下过程：最初的配体是 JohnPhos，增加下面芳基的位阻，发展 了 DavePhos，SPhos，RuPhos，XPhos 等，进一步增加上面芳基的位阻，发展了 BrettPhos 等配体。 2 / 17 研究表明，在一些
3、情况下，当 P 与 Pd 发生配位时，第二个芳基和 Pd 之间也 有配位作用， 由于位阻作用， 该类配体与 Pd 形成 PdL1为参与反应的活性催化剂。 2. CN 偶联反应中反应条件选择的一般原则偶联反应中反应条件选择的一般原则 CN 键形成的催化循环见下图： LnPd ArX LnPd(Ar)X HNRR LnPd(Ar)X NHRR LnPd(Ar)NRR ArNRR Pd(0) or Pd(II)Precatalyst Oxidative Addition Amine Binding Deprotonation Reductive Elimination Base Base-HX 反应
4、中的钯源影响活性催化剂的形成。配体在氧化加成、胺络合以及还原消 除过程中起作用。碱在脱质子过程中起作用，同时会影响反应底物中官能团的兼 容性。 Buchwald 类配体通过以下几点影响催化剂的反应活性： (1) 增加膦上烷基的电子云密度可以促进氧化加成；增加膦上烷基的位阻可 以促进还原消除； (2) 增加上、下两个芳基的位阻(例如 BrettPhos)可以促进还原消除； (3) 增加下面芳基的位阻可以促进PdL1的形成， 该中间体与相应的PdL2相比， 在氧化加成过程中有较高的活性； (4) 在下面芳基的 2,6位引入取代基，可以避免环钯类中间体的形成，从而 提高活性(例如 XPhos)； P
5、d 源的选择源的选择 反应中可以直接使用 Pd(0)， 常见的如 Pd2(dba)3和 Pd(dba)2。 在一些情况下， 因为 dba 在反应过程中仍可能与 Pd 之间有络合作用，会降低反应的效率。也可 以使用 Pd(II)，常见的如 Pd(OAc)2。 3 / 17 Pd(0)是反应中真正的催化剂，若反应中使用的是 Pd(II)催化剂，必须还原为 Pd(0)才能参与催化循环。常见的还原 Pd(II)的方法有如下几种： A) 由反应体系中存在的胺还原由反应体系中存在的胺还原 当与胺的 N 相连的 C 上有 H 原子(H)时，Pd(0)可以由该种方式生成： Pd OAcAcO NH R3 R2
6、 R1 -H elimination Pd AcO H N R1R2 R3 OAc + Reductive Elimination Pd(0) + HOAc 同样的，反应中使用的含有 H 的醚类溶剂也可以将 Pd(II)通过类似的机理 还原为 Pd(0)。 当反应中的胺没有 H 时，有时通过加入 Et3N 来实现 Pd(II)的还原。 B) 由膦配体还原由膦配体还原 通过该种方式的活化，反应中必须加入过量的膦配体。位阻较大的膦配体还 原 Pd(II)的过程较缓慢，可以通过加入催化量的 H2O 来加速该过程，机理如下： Org. Lett. 2008, 10, 35053508. 2 PR3 +
7、 Pd(OAc)2Pd(OAc)2 R3P R3P Pd R3P AcOPR3 + AcO H2O Pd(0) R3P + 2 HOAc + O=PR3 C) 加入催化量的加入催化量的 PhB(OH)2还原还原 该种方法通过 PhB(OH)2与 Pd(II)发生转金属，进而还原消除得到 Pd(0). D) Buchwald 类前体催化剂类前体催化剂 该类前体催化剂是 Pd(II)，体系中的碱可将其直接还原。而且重要的是，该 类催化剂产生的 Pd(0)即是参与催化循环的活性催化剂。当使用催化剂量较小或 者加热反应时，需要加入额外的配体来稳定活性催化剂。 当使用催化剂量较小或 者加热反应时，需要加
8、入额外的配体来稳定活性催化剂。 Pd NH2 L Cl Pd NH L N H + L1Pd Base-HCl Reductive Elimination 1: L = BrettPhos 2: L = RuPhos 3: L = XPhos 4: L = SPhos 4 / 17 溶剂的选择溶剂的选择 甲苯是 CN 偶联反应的常用溶剂，醚类溶剂，如二氧六环，THF，DME 也常 被采用。当使用 K2CO3，K3PO4, KOH 等无机碱时，由于溶解性问题，tBuOH 是很 好的溶剂。极性非质子性溶剂如 DMF，DMSO，DMA 在一些例子中也有所应用。 碱的选择碱的选择 NaOtBu/Tol
9、uene 是常见的碱/溶剂组合， LiHMDS 的使用能兼容底物中的很多 质子性官能团，如醇，羧酸等。较弱的无机碱，如 K2CO3，K3PO4，Cs2CO3可以 提高底物中官能团的兼容性，在酰胺类的芳基化反应中应用较多。 （由于溶解性 的问题，建议将无机碱研磨后使用效果更好。 由于溶解性 的问题，建议将无机碱研磨后使用效果更好。 ） 3. 根据反应底物的特征选择不同的催化剂根据反应底物的特征选择不同的催化剂 根据不同的亲核试剂，将分为胺，含氮杂环的 N，酰胺（包括磺酰胺，氨基 甲酸等）分别进行描述。 A) 胺为亲核试剂胺为亲核试剂 很多配体对芳基氯化物和胺类的偶联反应有效。常见的有 JohnP
10、hos， DavePhos，SPhos，XPhos 等。 Example 1：JohnPhos，DavePhos 等在芳基氯化物和芳基OTf 的 CN 偶联中的应 用 J. Org. Chem. 2000, 65, 11581174。 N H X = Cl, 81% yield Pd2dba3/CyJohnPhos as cat K3PO4 in DME NO2 O MeO N H NC 5 X = Cl, 72% yield ArX+ Pd(OAc)2 JohnPhos(L/Pd=2) NaOtBu, Tol, 80110oC Ar NRR NHRR N H X = Cl, 73% yiel
11、d N Ph Ph X = Cl, 90% yield NnBu2 X = Cl, 95% yield Pd2dba3/DavePhos as cat NNMe O X = Cl, 77% yield Pd2dba3/DavePhos as cat K3PO4 in DME 5 / 17 N NO X = Cl, 95% yield CyJohnPhos as ligand NN Ph X = Cl, 93% yield SubCl salts was used. CyJohnPhos as ligand N N H 5 X = Cl, 76% yield DavePhos as ligand
12、 NN H Bn X = Cl, 70% yield (27/1 mono/di arylation) SubHCl salts was used. CyJohnPhos as ligands N H O X = OTf, 91% yield Pd2dba3/JohnPhos as cat K3PO4 in DME NO2N X = OTf, 76% yield Pd2dba3/JohnPhos as cat K3PO4 in DME NnBu2O2N X = OTf, 76% yield 一般不含官能团的氯化物可以选择 NaOtBu 为碱，甲苯为溶剂，反应速度较 快，且催化剂用量低。当底物中
13、有酮、酯、硝基、氰基等官能团时，可选择 K2CO3 或者 K3PO4等较弱的碱，但催化剂用量也要提高。 Example 2： XPhos 在芳基氯化物的 CN 偶联中的应用 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 66536655. XPhos 是该反应的有效催化剂。不活泼的芳基氯化物，苯基磺酸酯类均可做 为亲电试剂。通过选择合适的碱，底物中酯，酰胺，氨基，羧酸等均可兼容。 ArX+ Pd2dba3/XPhos Base, Solvent, 80110oC Ar NRR RRNH NH Ph HN O X = Cl, 98% yield K2CO3 in tBuOH NH n
14、C6H13 AcHN X = Br, 95% yield NaOtBu in Tol N H X = Br, 78% yield tBuXPhos as ligand K2CO3 in tBuOH H2N CO2Et NH nC6H13 X = OSO2Ph, 88% yield Pd(OAc)2 as palladium source Cs2CO3 in Tol/tBuOH N H CONH2 X = OSO2Ph, 96% yield Pd(OAc)2 as palladium K2CO3 in tBuOH 20/1 selectivity (ArNH2 vs ArCONH2) N HOO
15、C X = Cl, 85% yield KOH in tBuOH NOTBSO X = Br, 91% yield NaOtBu in tBuOH NOBocHN X = Cl, 80% yield NaOtBu in tBuOH Org. Lett. 2008, 10, 35053508. Pd(OAc)2为钯源时，可通过加入 H2O 参与 Pd(0)的活化，亲核性较弱的缺电 子苯胺类与芳基氯化物可发生反应。该类反应的特点是反应时间短，催化剂用量 低。 6 / 17 ArCl+ Pd(OAc)2 (1 mol%) XPhos (3 mol%), H2O (4 mol%) K2CO3, tBu
16、OH, 110oC, 12 h Ar H N ArArNH2 H N NO2 nBu 86% yield H N MeO 93% yield CNH N 95% yield HN H N OMe OMe F 99% yield Pd(OAc)2 (0.05 mol%) XPhos (0.15 mol%), H2O (2 mol%) NaOtBu, dioxane, 110 oC, 20 min O H N O 95% yield Example 3: 杂环芳基卤化物和苯胺类的偶联反应 配体的 2, 6位被取代的配体，如 XPhos，RuPhos，SPhos 等在该类反应中有 较好的活性，噻吩类(thiophenes)，5Br 嘧啶类(5bromopyrimidine)，苯并噻唑类 benzoxazoles), 苯并噁唑类(benzothiazoles)， 未经保护的吲哚类卤化物(Haloindole) (需加入过量的强碱如 LHMDS)均可发生反应。2Br 嘧啶类(2bromopyrimidine
