谢沐风 讲稿整理

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1、如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤谢 沐 风 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述） 。 生产规模 10 万单位或今后最大生产规模的 1/10 （这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述） 。 含量与参比制剂的差值应在 5%以内。理论上个测定 12 个单位，现实情况测定 6 个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！ 至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物 pH 值分别为 1.2、5.56.5 、6.87.5 和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂pH 值分别为 1.2、3.05.0、6.8 和水；(3)难溶性药物制剂 pH 值分别

2、为 1.2、4.04.5 、6.8 和水；(4)肠溶制剂 pH 值分别为 1.2、6.0、6.8 和水；【缓/控释制剂】pH 值分别为 1.2、3.05.0、6.87.5 和水。与美国作法有所不同：美国统一采用 1.0、4.5、6.8 和水。 以上 pH 值的选择依据：(1) 以 pKa 值 3.0 为界判断酸碱性 。(2) “溶解度-pH 值曲线”绘制（极其简单、又极为重要） 。其上陡峭变化的pH 值应作为第 56 条曲线予以绘制。(3)如该药物 pKa1.0 值未能涵盖于以上各 pH 值中，建议增加 pKa1.0 值溶出曲线测定。日本橙皮书中一些特例。(4) 无论何种制剂都不建议采用 pH

3、8.0 以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA 公布的溶出度数据库中， “阿维 A 胶囊” 采用 pH9.6 溶出介质特例。 讲述如何测定（日本橙皮书中收载） 。 由测定数据推算出该制剂是否为“pH 值依赖型制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。 绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少 3 倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理

4、念，1000ml溶出杯可基本满足大部分药物。 现今，溶出介质体积已固定、通常选用 9001000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“ 何种溶出介质” 或“添加多少浓度的表面活性剂” ，将完全无视 “药物制剂”的作用！将“药剂可以改善药物的水难溶性” 这一至关重要的理念完全摈弃了！ 所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。 溶出介质配制方法：(1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2) 表面活性剂加入时， 一定采用煮沸法配制 ，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此） 。(3) 离子浓度越低、样品越

5、不易溶出，则要求越高！(4) 试验前应首先进行原料药在各 pH 值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。 对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）：普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（缓控释制剂为 85%）以上、且差值在 5%以内时，试验则可提前结束。在酸性介质中最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介

6、质中普通制剂为 6小时，缓控释制剂为 24 小时。 对原研制剂的剖析：片剂：桨板法/50 转起始。胶囊剂：转篮法/50 转或桨板法/50 转（加沉降蓝）起始。不建议采用小杯法，一律采用 900ml 或 1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至 50500l 。 对原研制剂的剖析： 在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以 0.01(w/v)为起点、按照 1、2、5 级别逐步增加，不建议采用 3.0%以上浓度。 但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至 75100 转方式。有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时

7、决不允许添加。（其后“倾斜试验 ”详述 ）阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80 的优缺点放宽溶出试验参数的“最极端条件”装置：桨板法转速：100 转加入表面活性剂：3.0%浓度引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质达 85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明这是比石头还坚硬的药物！）体外溶出曲线比较的具体操作 原研制剂曲线类型1. 无需采用 f1 和 f2 因子比较。 仿制制剂在 15 分钟内平均溶出率也达 85%以上。 强调:无需关注 5、10 分钟、20/30 分钟溶出量，但需测定。2. 采用 f2 因子比较时，比较 5 或 10、15、30 分钟三个时间点。 （根

8、据溶出量等分原则选择 5 或 10min） 对应于参比制剂平均溶出率分别为 60和 85两个时间点，两者平均溶出量差均在15%范围内；3. 采用 f1 和 f2 因子比较法F1 因 子 计 算 公 式：（Rt 和 Tt 分别表示两制剂在第 n 个取样点的平均累积溶出率）F2 因 子 计 算 公 式：（Rt 和 Tt 分别表示两制剂在第 n 个取样点的平均累积溶出率。n 对于计算结果的贡献尤甚！）f2 因子计算时间点的选择(1) 溶出量在 85%（缓控释制剂 80%）以上的时间点仅能选取一个。10n1tttRTf)(105logi2tTRf2(2) 普通速释制剂选取 34 个、缓控释制剂选取 3

9、5 个时间点。因 f2 因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举 Excel 软件计算具体实例，本人可提供） 。(3) 时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。对于 f2 因子计算时间点数据精密度的规定 精密度的优劣说明均值是否具有代表性：（注意非测定时间点、而是计算时间点）以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均应不得过 10%。若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速。对于本身变异性较大的品种，n 应增至 1218。如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。f1 因子应

10、介于 015； f2 因子应至少大于 50。比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20%2 因子临界值 83 65 50 41 36若直接观察，各时间点差异均在 10%以内，则可断定 2 因子大于 50。如何拟定质量标准中溶出度试验条件1.装置与体积的设定 片剂 首选 桨板法/50 转胶囊剂 首选 转蓝法/50 转，如体积过大或粉末过多堵塞网孔，可改为桨板法/50 转、加沉降蓝。 溶出介质体积统一采用 900ml1000ml。 强烈不建议采用小杯法。2.溶出介质的选择(1) 在该介质中最终溶出量应达 85%以上。 (2) 在体内吸收部位的生理 pH 值。(3) 建立起体内外相关

11、性的那个介质。(4) 最有区分力的介质（对于来源不同的同一制剂） 。(5) 最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最耳熟能详的 QbD 理念）(6) 最难溶的、即四条曲线中最低的介质 （用于内控） 。(7)精密度更佳的介质。3.质量标准中应采用何介质？ 美国：倾向于不用水，因受 pH 值影响！ 日本： 倾向于用水。为环保、节能、清洁，便于清洗！4. 质量标准中取样时间点与限度如何拟定？对于速释制剂：以第一次出现溶出量均在 85%以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在 5%以内时，取前一个时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去

12、 15%作为溶出限度，即得！（故仅有 70%、75%、80%、85%四个数值）国外已开始有两点法控制。对于治疗窗狭窄药物 / 难溶性药物 / 需要缓慢释放等的药物。增加前一时间点溶出度范围的要求！5.对于缓控释制剂如何拟定取样时间点与限度如何拟定？ 溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“突释” ，故应设定为试验 12小时后或溶出量相当于标示量 2030%时间点； 第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约 50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过 80%时间点。任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的 20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过 10%。溶出介质首选水、绝不建议采用酸介质。