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1、抗胃溃疡药新制剂 市场扫描 /大市观潮 /化学制剂 2007-10-222006 年美国抗胃溃疡药销售额超过 20 亿美元的有 3 个，分别列美国 200 个最畅销品牌药品中的第 2、3 和 12 位（见表 1）。据估计，美国胃肠道疾病药物 2004 年销售额为 161 亿美元，并以 7.3% 的平均年增长率（AAGR）增长，预测至 2009 年将达 228 亿美元。 随着我国社会生活节奏的加快，环境和生活方式的改变，诸如吸烟、饮酒、情绪紧张和药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐年上升，成为一种常见病和多发病。关注全球抗溃疡药物新制剂的发展，有助于国内加快此领域的研发步伐。国外新上市的抗胃溃疡药
2、新制剂有口服干混悬剂、咀嚼片、复方制剂、联合包装盒和新注射剂等。 表 1 2006 年美国零售额逾 20 亿美元的抗胃溃疡药排序* 药名（主要剂型） 商品名 销售额 (亿美元) 年增长率（） 2 埃索美拉唑镁（缓释胶囊） Nexium 40.60 18.1 3 兰索拉唑（缓释胶囊、口腔速崩片和缓释干混悬剂） Prevacid 33.06 -0.7 11 泮托拉唑（缓释片和注射剂） Protonix 20.21 3.2 在美国最畅销的 200 个品牌药品中的排序1 口服干混悬剂 桑塔鲁斯（Santarus）公司的奥美拉唑供配制口服混悬剂的散剂（商品名：Zegerid），用于减少危急患者上消化道出
3、血和短期（46 周）治疗良性活动期胃溃疡。本品是首个和唯一的质子泵抑制药（PPI）口服速释制剂，是唯一获准用于临床危急患者用药的 PPI 。 随着 Zegerid 40 mg 的批准，可向医生和患者提供速释和强效的大剂量制剂，持续抑制胃酸，使一日次胃液 pH 值保持在 4.0 以上达 18.6 小时。Zegerid 40 mg 上市将在 120 亿美元的 PPI 市场上赢得一席之地。 Zegerid 口服干混悬剂已批准奥美拉唑 20 mg 和 40 mg 两种剂量规格上市，此奥美拉唑速释制剂血药浓度达峰时间约在口服后 30 分钟内，可整日有效控制胃酸。反复一日 1 次 Zegerid 40 m
4、g 除白日可控制胃酸外，还可有效地控制夜间胃酸（夜间平均 pH 4.1，24 小时内为 pH 4.7）。 Zegerid 制剂采用抗酸专利技术避免奥美拉唑在胃内遇酸降解，使药物快速被吸收进入血液循环。所有其他上市的口服 PPI 均是利用肠溶包衣制成的缓释制剂防止药物降解，故延缓了吸收和初始抑酸作用。2 口腔速崩片 2.1 法莫替丁口腔速崩片 山之内公司/大正制药公司开发的法莫替丁 10 mg ，20 mg 口腔速崩片（商品名： D 錠； Gastet OD/ 錠），用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、上消化道出血 (消化性溃疡和出血性胃炎等)、胃-食管返流症、卓-艾综合征。采用的辅料：甘
5、露醇，柠檬酸钠，麦芽糖，硬脂酸镁和阿司帕坦。 本品的特点是服药时不需用水送服，药物吸收迅速。一日 2 次，每次 20 mg，早餐后、晚餐后或临睡前各 1 次。还可一日 1 次 40 mg。研究表明，法莫替丁口腔速崩片与法莫替丁普通片口服后释药曲线图相似，呈生物等效性。 2.2 兰索拉唑口腔速崩片 武田公司的兰索拉唑口腔速崩片 15 mg，30 mg（商品名： OD錠），用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征等。本品不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上有水或无水让其崩解成颗粒后吞下。片剂完全崩解不超过 1 分钟。治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-
6、艾综合征成人患者兰索拉唑一日 1 次 30 mg，治疗胃溃疡、吻合口溃疡和反流性食管炎疗程为 8 周，治疗十二指肠溃疡用药 6 周。 兰索拉唑吸收迅速，平均达峰浓度时间约在服药后 1.7 小时。1 次口服兰索拉唑 1560 mg，达峰浓度（C max）和药-时曲线下面积（AUC）均与剂量成正比。兰索拉唑多剂服药后在体内不积蓄、不改变药代动力学。相对生物利用度逾 80%。在健康人体内，平均（SD）血浆 T1/2为 1.5（1.0）小时。兰索拉唑与血浆蛋白结合率达 97%。血浆蛋白结合在 0.055.0 g/ml 浓度范围内是恒速的。兰索拉唑由肝脏广泛代谢。在血浆可定量测定出 2 种代谢物（兰索拉
7、唑的羟基亚磺酰和砜衍生物）。这些代谢物几乎无抗分泌活性。兰索拉唑被认为在壁细胞小管内转成抑制（H +，K +）-ATP 酶分泌酸的活性成分，而不存在于全身性血液循环。兰索拉唑的血浆消除 T1/2并不反映其抑制胃酸分泌的持续时间。因而，兰索拉唑血浆消除 T1/2不到 2 小时，而抑酸作用持续 24 小时以上。兰索拉唑单剂口服后，以原型在尿中排泄。在一研究中，单剂口服 14C-兰索拉唑，约口服的 1/3 放射物在尿中分泌，2/3 在粪便中发现。此意味着兰索拉唑代谢物有 2 个明显不同的代谢途径。对 1 137 例胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征患者的临床研究表明，治愈率
8、达90.9%（见表 2）。 表 2 兰索拉唑口腔速崩片治疗各种消化性溃疡的临床研究结果 疾病名称 病例数 治愈例数（治愈率 ） 胃溃疡 604 535（88.6） 十二指溃疡 445 418（93.9） 吻合口溃疡 19 17（89.5） 反流性食管炎 66 61（92.4） 卓-艾综合征 3 3（100） 合计 1 137 1 034（90.9） 3 复方制剂 3.1 复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊 桑塔鲁斯公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠 20 mg/1 100 mg ，40 mg/1 100 mg 胶囊（商品名：Zegerid），用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，短期（48
9、 周）治疗内窥镜确诊的糜烂性食管炎和活动期良性胃溃疡，短期治疗活动期十二指肠溃疡和糜烂性食管炎的维持治疗（对照研究不超过 12 个月）。 本品获准上市是桑塔鲁斯公司发展的重要里程碑，这是由于胶囊中填充的仅是速释的奥美拉唑。胶囊和可吞咽的片剂构成美国逾 120 亿美元质子泵抑制药处方药市场的最大份额，新制剂将受医生的青睐。 Zegerid 胶囊上市后，Zegerid 产品系列将包括目前市售的 Zegerid 供配制口服混悬剂的散剂和 Zegerid 胶囊。Zegerid 胶囊提供清晰的释药曲线图：口服后血药浓度迅速达峰（约 30 分钟），可强有力地控制胃酸，一日 1 次多日给药后胃酸 pH 值大
10、于 4 持续时间 12.218.6 小时（取决于剂量和制剂类型）。Zegerid 胶囊和 Zegerid 干混悬剂可方便地任何时间一日 1 次空腹（至少在餐前 1 小时）服用。 Zegerid 胶囊与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠对奥美拉唑起了缓冲作用，使其快速吸收和抑制胃酸。 在一项对 293 例内镜检查确诊的十二指肠溃疡患者进行的多中心双盲研究中，服用复方奥美拉唑 20 mg 胶囊一日 1 次第 4 周时患者治愈率较服用雷尼替汀 150 mg 一日 2 次显著高（见表 3）。服用复方奥美拉唑患者的治愈较服用雷尼替汀 150 mg 一日 2 次显著快（ P0.01）
11、。 表 3 复方奥美拉唑和雷尼替汀治疗活动期十二指肠溃疡患者的治愈率（） 周 奥美拉唑 20 mg 一日 1 次 （ n145） 雷尼替汀 150 mg 一日 2 次（ n145） 2 42 34 4 82* 63 *（ P0.01） 在另一项在一项对 105 例内镜检查确诊的十二指肠溃疡患者进行的多中心随机双盲研究中，服用复方奥美拉唑 20 mg 或 40 mg 胶囊一日 1 次第 2、4 周时患者治愈率较服用雷尼替汀 150 mg 一日 2 次在统计学上显著高，但复方奥美拉唑 40 mg 的疗效不优于 20 mg，在 8 周时各组间无显著差异（见表 4）。 表 4 复方奥美拉唑和雷尼替汀治
12、疗活动期十二指肠溃疡患者的治愈率（） 周 奥美拉唑 40 mg 20 mg （ n36） （ n34） 雷尼替汀 150 mg 一日 2 次 （ n35） 2 83* 83* 53 4 100* 97* 82 8 100 100 94 *（ P0.01） 3.2 奥美拉唑/碳酸氢钠 /氢氧化镁咀嚼片 桑塔鲁斯公司利用碳酸氢钠代替肠溶包衣的复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片（商品名：Zegerid Chewable Tablets）40 mg/600 mg/700 mg 和20 mg/600 mg/700 mg，用于治疗胃灼热和其它胃食管反流疾病引起的症状，短期（48 周）治疗内镜确诊的糜烂
13、性食管炎和良性活动期胃溃疡，短期治疗活动期十二指肠溃疡和维持治愈糜烂性食管炎（对照研究不多于 12 个月）。 复方奥美拉唑咀嚼片含有碳酸氢钠 600 mg（7 mEq）,应注意限钠饮食患者的用药。此咀嚼片还含有氢氧化镁 700 mg（24 mEq）。服用氢氧化镁会引起腹泻、腹部痉挛、粉笔味觉、多尿、脱水、恶心和呕吐等不良反应。 3.3 复方柠檬酸钾铋钾（biskalcitrate potassium）/甲硝唑/盐酸四环素胶囊 阿克坎制药（Axcan Pharma）公司的复方柠檬酸钾铋钾 /甲硝唑/盐酸四环素 140 mg/125 mg/125 mg胶囊（商品名：Pylera，原称 Helizi
14、de），用于根除目前认为是造成胃和十二指肠溃疡主要成因的幽门螺杆菌。柠檬酸钾铋钾为新分子实体，Pylera 胶囊的制备技术受美国专利保护至 2018 年。本品可与质子泵抑制药联合用药。Helicide 可非常有效地根除耐甲硝唑幽门螺旋杆菌，而目前根除幽门螺旋杆菌处方量最大的奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素（OAC）联合用药治疗方案不能有效治疗耐克拉霉素幽门螺旋杆菌。因而，Helicide 不是以克拉霉素为用药基础的治疗，不仅可有效地治疗感染耐甲硝唑幽门螺旋杆菌的患者，还可用于感染耐克拉霉素幽门螺旋杆菌的患者。 阿克坎制药公司 Verwiel 总裁、CEO 称“我们非常高兴美国 FDA 给与我们 P
15、ylera 的最后可批准函，只因我们的研究确定 Pylera 不仅如同根除幽门螺杆菌广泛处方治疗方案（奥美拉唑，阿莫西林，克拉霉素）一样有效，而且还有可能作为一线药物用于广大患者根除幽门螺杆菌。”“治疗和根除幽门螺杆菌治疗药的美国市场超过 1.60 亿美元。我们以自己的创新药品憧憬未来进入该市场，通过改善患者的顺应性给临床治疗带来益处。”在北美对 275 例患者进行的期临床研究中，比较了阿克斯凯制药公司的Helicide 给药方案（一日 4 次，3 粒胶囊/次；另加奥美拉唑 20 mg, 一日 2 次）与目前广泛使用的 OAC 联合用药。以每个拟定基础（结果完全符合研究建立的拟定）显示，Helicide 组根除率为 92，而 OAC 治疗组为 87。以意向治疗基础（结果包括正确或不正确使用药物的所有数据）显示，根除率分别为 88和 83。此外，虽然所有患者均按基础水平（40耐甲硝唑幽门螺旋杆菌，11耐克拉霉素幽门螺旋杆菌）研究，但使用 Helicide 克服了对甲硝唑的耐药性问题，以每个拟定基础根除耐甲硝唑幽门螺旋杆菌达 86，以意向治疗基础为 80。另一方面，OAC 治疗耐克拉霉素幽门螺旋杆菌患者的成功率仅为23，以意向治疗基础为 21。这些结果可确定，Helicide 在
