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1、无菌药品生产工艺 验证,概述,最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等） 制品耐热 关键：最终有一个可靠的灭菌措施 非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装无菌原料） 制品不耐热 制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制,无菌药品分类,概述,关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密封件）所暴露的环境区域。 关键表面：与无菌产品或容器/密封件相接触的表面,无菌药品生产的特殊要求,概述,环境：1万级局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控；（应在组分和产品暴露区取样，如配料区和制备区等。应监控无菌作业区的微生物学质量，以确定灌封过程中无菌条件是否得到保持
2、）,无菌药品生产的特殊要求,概述,操作人员：洁净工作服灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒 消毒剂：酒精要除菌过滤,无菌药品生产的特殊要求,洁净（无菌）厂房确认,优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程 设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节,降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术） 98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低,洁净（无菌）厂房确认,无菌药品生产洁净区域分区基本原则,关键：无菌区域和非无菌区域之间的
3、工艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁净区域的联系和区别（万级无菌/非无菌操作区） 最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用,洁净（无菌）厂房确认,无菌药品生产线厂房基本要求,非最终灭菌产品：万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌；百级洁净区不得设置地漏 清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理文件,洁净（无菌）厂房确认,洁净生产区域内的卫生设施,洁净（无菌）厂房确认,送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质 不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用
4、同一试验室,洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）,洁净（无菌）厂房确认,重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气洁净度等级为100级。,最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点,洁净（无菌）厂房确认,保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级背景下（B）的局部百级(A)保护 欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导致万级无菌及万级非无菌的设
5、置，强调无菌操作的特殊防范污染措施，,无菌1万级和非无菌1万级划分理由,洁净（无菌）厂房确认,未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整,非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键,工艺与设备验证确认,最终灭菌产品：关键在于内包完成后，制品灭菌工艺过程完整性验证。 非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。,灭菌工艺确认,工艺与设备验证确认,去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附
6、等,无菌药品细菌内毒素控制,工艺与设备验证确认,洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度,洗涤与干热灭菌验证,工艺与设备验证确认,标准：溶液污染瓶的洗涤效率 减少量3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原,玻璃瓶洗涤效果验证,工艺与设备验证确认,原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻 若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验,干热灭菌工艺,工艺与设备验证确认,空载热分布试验 负载热穿透试验 试验材料 微生物枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素
7、大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度 灭菌机热量和风量平衡确认,干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目,工艺与设备验证确认,原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 设备升温、降温速度符合要求 应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验,湿热灭菌,工艺与设备验证确认,方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点 判断标准：各测点温度达到121，最冷点与各测点平均温差不超过2.5为合格,空载热分布试验,工艺与设备验证确认,试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载
8、组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验 判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH=121（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F06,负载热穿透试验,工艺与设备验证确认,灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统 所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等） 灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）,蒸汽灭菌程序的验证内容,工艺与设备验证确认,待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大及最小装载量） 灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准） 关键参数允许的变
9、化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划,蒸汽灭菌程序的验证内容,工艺与设备验证确认,禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质,除菌过滤设备的基本要求,工艺与设备验证确认,无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求,过滤系统要求,工艺与设备验证确认,便于操作和调节 便于清洁处理 与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态 可重复重现工作状态（验证目的） 高灵活性,灌装封口设备基本要求,工艺与设备验证确认,装量准确，精度好，装量检测方
10、便 速度满足生产规模要求 分装部件可在线/离线清洗灭菌 瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低 灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能 加塞位置准确 轧盖松紧适中，产品密封性好,灌装封口设备基本要求（具体内容）,工艺与设备验证确认,在设备最低速时进行静态充填重量检测 100生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称） 人工检测时应尽量加大检测频率,灌封重量监测系统,工艺与设备验证确认,制品包装的气密性 真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验） 真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验） 电真空检漏 设备自动检漏,封口设备的验证,工艺与设备验证确认,需密闭，进出
11、料时应尽量避免开口区暴露 计量装置准确，不会对系统造成污染 材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑 系统清洗、消毒功能好 搅拌密封严密，不会对配料造成污染 阀门、管路连接严密，装卸方便 系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌（吸吮）,配制工艺设备与管道系统基本要求,工艺与设备验证确认,清洗介质水（溶解度较大物质） 化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。 12过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素 2%NaOH清洗后，用水冲后再用2酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素 清洗介质醇（溶解度小，难溶物质）,配制工艺设备与管道系统的清洁验证,工艺与设备验证确认,残留物：
12、小等于10ppm 重铬酸钾残留物：小等于10ppm pH值：与原注射用水一致 杂菌：小于25cfu/ml 内毒素：小于0.25EU/ml,判断标准,工艺与设备验证确认,采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量,卫生管理系统的验证,检查无菌区域内的厂房清洁规程 无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件 无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期,无菌厂房的清洁灭菌,卫生管理系统的验证,无菌设备的清洁 清洁完成后，应将水排空 采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器 使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物检
13、测,无菌厂房的清洁灭菌,卫生管理系统的验证,检查条款5204：100000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强有力的数据证明可行。,洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认,卫生管理系统的验证,液体消毒剂灭菌 室内地面、墙面、天棚、门窗 设备、用具、操作台、桌椅表面 设备搬入过程的消毒,无菌1万级区域灭菌方法,卫生管理系统的验证,气体消毒剂灭菌（
14、无菌室内空间） 甲醛气体 石碳酸与乳酸混合气体（1：1） 戊二醛气体 气化双氧水 臭氧 紫外线,无菌1万级区域灭菌方法,卫生管理系统的验证,107个枯草芽孢杆菌灭菌后含菌量应减少3个对数单位,无菌室灭菌标准,卫生管理系统的验证,细菌挑战试验 方法：每个试验位置的培养皿内有含107个枯草芽孢杆菌的试纸2张，设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸做菌检，如果无菌则试验完成，若有菌用另一张试纸做含菌数试验 标准：灭菌后枯草杆菌残留104为合格 熏蒸无菌后室内残留量的测试应有残余浓度12ppm,无菌万级区域消毒灭菌系统验证,验证管理,生产环境（厂房） 设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌装） 材料（瓶、塞、铝盖） 介质（
15、N2、压缩空气） 人员（鞋、帽、衣、手套、口罩） 工艺（灌装作业要求）,无菌药品生产验证主要内容,验证管理,检验方法：无菌检查 滤器完整性检查：数据汇总表（趋势分析） 无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果 无菌分装或无菌灌装线的培养基灌装试验，二年一次,无菌药品生产验证主要内容,验证管理,若为无菌操作产品，重点检查以下验证内容和结果 器具、设备灭菌程序验证的验证报告 容器干热灭菌验证数据 生产人员无菌衣的清洁、灭菌记录 无菌生产环境的监控数据,生产工艺验证,验证管理,为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和无菌灌封工艺的验证 无菌培养基灌装试验：灌装过程中，模拟实
16、际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、表面和环境，然后将装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际灌封生产中单位产品的污染概率,无菌分装工艺验证,验证管理,担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、生产设备、器具进行彻底清洁、消毒 灌装频率和批次：至少灌装独立的3批，每二年一次，连续两批合格即为合格 灌装批量：批灌装量应足以确保对低污染率具有较高的检测水平 培养基：关键在于其促微生物生长能力 环境条件：应模拟实际生产条件且最好是在规定限度内的最差条件下进行试验,培养基无菌灌装的问题,验证管理,供试品：3胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌 菌液：大肠杆菌，32培养48小时，标定 供试品浸入，32培养14天，淋洗，消毒 检查：供试品是否浑浊，有无破裂 标准：不得浑浊，破裂者除外 阳性对照,无菌药品密封性试验,验证管理,玻璃瓶、硬质塑料瓶等无菌制 品采用
