8大环内酯类抗生素

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1、大环内酯类抗生素,天然品：主要有红霉素、麦白霉素、螺旋霉素，麦迪霉素。抗菌谱较窄；对胃酸不稳定；血药浓度低；主要胆汁排泄. 半合成品：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素。对胃酸稳定；血药浓度高，组织渗透好；半衰期延长；抗菌谱更宽而作用增强；不良反应较天然品少。,一 、大环内酯类,结构特点 药物分类 共同特点 体内过程 代表药物,（一）、结构特点,本类抗生素为一组具有12、14、16员大内酯环的弱碱性化合物。临床常用品种有红霉素，螺旋霉素、麦迪霉素以及衍生物乙酰、丙酰螺旋霉素等。,（二）、药物分类,（三）、共同特点,抗菌作用：抗菌谱较窄,在碱性环境中其抗菌作用强 作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，

2、抑制蛋白质 合成 耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药 临床应用：呼吸道感染、软组织感染 不良反应：毒性低,吸收：po后不耐酸，常用肠容或酯化衍生物；新一代口服吸收好（如克拉霉素） 分布：血药浓度低，组织浓度较高，不易透过血脑屏障 代谢：红霉素在肝脏，但阿奇霉素不能在体内代谢 排泄：主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；克拉霉素经肾排泄,（四）、体内过程,红霉素Erythromycin,抗菌作用 1.抗菌谱： G细菌、G球菌、螺旋体，似青霉素 G杆菌 （流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、螺杆菌）、衣原体、支原体 2.机制：与细菌核蛋白体50 S亚基结合，抑制转肽 及mRNA的移位,（五

3、）、代表药物,红霉素Erythromycin,它们的抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度较弱。红霉素不耐酸，口服制剂有三种： 1、肠衣片，在十二指肠溶出吸收。 2.无味红霉素系红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，对酸稳定，口服吸收较其他制剂好，无味，可供儿童患者服用。 3.琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）等酯化红霉素碱在体内释出酯和游离碱两部分。 4.注射剂为乳糖酸红霉素粉针剂。 吸收后在体内分布广，由肝代谢，胆汁排泄，少量由尿排泄。,临床应用 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染和对青霉素过敏患者 首选：白喉带菌者、百日咳 支原体肺炎，衣原体肺炎感染，如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎等,红霉素

4、Erythromycin,弯曲杆菌所致的败血症或肠炎 军团病（肺炎军团菌引起的肺炎）,不良反应,1.局部剌激：胃肠道反应,较常见。不宜肌注，静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过0.1%。 2.肝损害:尤其是酯化红霉素,可致肝肿大,黄疸和转氨酶升高，孕妇及肝脏疾病者不宜用，婴幼儿慎用。 3. 耳毒性：4g/日易发生，用药后12周。 4.心脏毒性：心律失常，可出现晕厥或猝死，静滴速度过快时易发生。,罗红霉素：对支原体、衣原体作用较强 阿奇霉素：对支原体作用最强 克拉霉素：对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体 的作用尤其突出 用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。 耐酸、生物利用度高

5、、血药浓高、t1/2延长。 对儿童耐受好。,二、新一代大环内酯类,阿奇霉素,作用机制 作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。 药动学 本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期（t1/2）为3548小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。,阿奇霉素,不良反应 病人对本品的耐受性良好，不良反应发生率较低，因不良反应而中断治疗者约0.3%。不良反应中消化道反应占大多数，主要症状包括腹泻（稀便）、

6、上腹部不适（疼痛或痉挛）、恶心、呕吐，偶见腹胀。一般为轻至中度。偶见肝氨基转移酶可逆性升高，发生率与其它大环内酯类抗生素及青霉素类相似。,阿奇霉素,注意事项 1、轻度肾功能不全患者（肌酐清除率40ml/分钟）不需作剂量调整，但阿奇霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料，给这些患者使用阿奇霉素时应慎重。 2、由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。 3、如同其他抗生素制剂一样，在本品疗程中，应对非敏感菌包括真菌所致的二重感染征象进行观察。 4、用药期间如果发生过敏反应（如血管神经性水肿、皮肤反应及毒性表皮坏死等），应立即停药，并采

7、取适当措施。 5、治疗期间，若患者出现腹泻症状，应考虑假膜性肠炎发生。如果诊断确立，应采取相应治疗措施，包括维持水、电解质平衡、补充蛋白质等。,阿奇霉素,药物相互作用 1、不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用，后者可降低本品的血药峰浓度的30%，但未见对总生物利用度的影响；必须合用时，本品应在服用上述药物前1小时或服后2小时给予。 2、与茶碱合用时能提高后者在血浆中的浓度，应注意检测血浆茶碱水平 3、与华法林合用时应注意检查凝血酶原时间。 4、与下列药物同时使用时，建议密切观察患者： 地高辛：曾有报告，某些大环内酯类抗生素可降低地高辛的肠内代谢，因此在两种药物同用时，应注意地高辛血药浓度有升高的可能

8、性。 麦角胺或二氢麦角胺：急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝（触物感痛）。 三唑仑：通过减少三唑仑的降解，而使三唑仑的药理作用增强。 细胞色素P450系统代谢药一提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环已巴比妥、苯妥英的水平。 5、与利福布汀合用会增加后者的毒性。,克拉霉素,不良反应 1.主要有口腔异味（3%），腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应（2%3%），头痛（2%），血清氨基转移酶短暂升高。 2.可能发生过敏反应，轻者为药疹、荨麻疹，重者为过敏及StevensJohnson症。 3.偶见肝毒性、艰难梭菌引起的假膜性肠炎。 4.曾有发生短暂性中枢神经系统不良反应的报告，包括焦

9、虑、头昏、失眠、幻觉、恶梦或意识模糊，然而其原因和药物的关系仍不清楚。,克拉霉素,注意事项 1.肝功能损害、中度至严重肾功能损害者慎用。 2.肾功能严重损害（肌酐清除率小于30ml/分钟)者，须作剂量调整。常用量为一次 0.25g，一日1次；重症感染者首剂0.5g，以后一次0.25g，一日2次。 3.本品与红霉素及其他大环内酯类药物之间有交叉过敏和交叉耐药性。 4.与别的抗生素一样，可能会出现真菌或耐药细菌导致的严重感染，此时需要中止使用本品，同时采用适当的治疗。 5.本品可空腹口服，也可与食物或牛奶同服，与食物同服不影响其吸收。 6.血液或腹膜透析不能降低本品的血药浓度。,克拉霉素,药物相互

10、作用 1.本品可轻度升高卡马西平的血药浓度，两者合用时需对后者作血药浓度监测。 2.本品对氨茶碱、茶碱的体内代谢略有影响，一般不需要调整后者的剂量，但氨茶碱、茶碱应用剂量偏大时需监测血浓度。 3.与其他大环内酯类抗生素相似，本品会升高需要经过细胞色素P450系统代谢的药物的血清浓度（如阿司咪唑、华法林、麦角生物碱、三唑仑、咪达唑仑、环孢素、奥美拉唑、雷尼替丁、苯妥因、溴隐亭、阿芬他尼、海索比妥、丙吡胺、洛伐他汀、他克莫司等）。,克拉霉素,药物相互作用 4.与HMGCoA还原酶抑制药（如洛伐他汀和辛伐他汀）合用，极少有横纹肌溶解的报道。 5.与西沙必利、匹莫齐特合用会升高后者血浓度，导致QT间期

11、延长，心率失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。与阿司咪唑合用会导致QT间期延长，但无任何临床症状。 6.大环内酯类抗生素能改变特非那丁的代谢而升高其血浓度，导致心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。,克拉霉素,药物相互作用 7.与地高辛合用会引起地高辛血浓度升高，应进行血药浓度监测。 8.HIV感染的成年人同时口服本品和齐多夫定时，本品会干扰后者的吸收，使其稳态血浓度下降，应错开服用时间。 9.与利托那韦合用，本品代谢会明显被抑制，故本品每天剂量大于1g 时，不应与利托那韦合用。 10.与氟康唑合用会增加本品血浓度。,泰利霉素,是新一代大环内酯-酮内酯的第一个上市药物 结构特点

12、系在14元环大环内酯类分子结构中，在3位用酮基取代克拉定糖，6位引入甲氧基，11、12位羟基被氨基甲酸酯环取代。 、上述分子结构的修饰不仅增加了对酸的稳定性，还大大提高了对许多大环内酯类耐药菌的敏感性，增强了抗红霉素耐药菌株的活性。 、随着泰利霉素的上市，大环内酯类，尤其是酮内酯类抗生素的研究与开发进入了一个高潮，其中一些化合物已处于临床或期临床阶段。如赛红霉素等。,泰利霉素,作用机制 、与大环内酯类相似，主要通过直接与细菌核糖体的50S亚基结合抑制蛋白质的合成，并阻抑其翻译和装配。3位上的克拉定糖被酮基取代，可以克服细菌对大环内酯类林可霉素类链阳菌素类（MLS）的耐药性； 、6位上的甲氧基使

13、本品较大环内酯类的酸稳定性更好 、 11、12位羟基被氨基甲酸酯取代后，增大了药物分子的与细菌核糖体的结合能力，使其具有抗革兰氏阳性球菌的优势，耐药发生率较低。,泰利霉素,抗菌谱 对肺炎链球菌有很好的抗菌活性，包括对MDRSP菌珠也有良好的抗菌作用。对酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、支原体、衣原体、军团菌等也具有较高的活性。,泰利霉素,药动学 1 、口服生物利用度约57%，食物不影响其吸收，单剂口服800mg后，1.25小时血药峰值，半衰期9.7小时。 2 、同时作为CYP3A4、和CYP2D6的一种竞争性抑制剂，存在潜在的药物药物相互作用。此外，也可能促使QTc间期延长，尽管这种作用较

14、弱，但临床上对此应有所警惕。,泰利霉素,适应症 2004年刚上市时，被批准用于慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎、CPA（社区获得性肺炎）。 后美国FDA发现泰利霉素上市前临床试验存在造假行为，一名医生被判处57个月监禁。2007年2月赛诺非安特对说明书进行修改，撤消了“慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎”的两个适应症。,泰利霉素,不良反应 可能导致罕见的严重肝损害和肝衰竭。,林可霉素与克林霉素类抗生素 （lincomycin与Clindamycin）,代表药: 克林霉素 抗菌作用：G球菌,厌氧菌 机制：与红霉素相同,不能与红霉素类合用 应用:1)急慢性骨髓炎2) 厌氧菌感染 不良反应

15、:1)胃肠反应,2)假膜性肠炎：用万古霉素治疗,在骨髓腔浓度高,克林霉素,2009年国家药品不良反应监测中心向全国通报了克林霉素注射剂严重不良反应的情况。 卫生部制定下发了克林霉素注射剂临床使用注意事项卫办医政发2009107号 ，加强克林霉素注射剂临床使用管理。 要求临床医师要严格按照克林霉素注射剂适应证和用法用量规范使用；强调药师要加强对临床使用克林霉素注射剂的用药审核和监测，确保用药安全。,抗菌作用 、 抗菌谱： 需氧革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球状菌、链球菌、肺炎球菌。 厌氧革兰氏阴性杆菌属：拟杆菌属（含脆弱拟杆菌群和产黑拟杆菌群）和梭杆菌。 厌氧革兰氏阳性不产芽孢杆菌属：

16、丙酸杆菌属、真细菌属和放线菌属。 、作用机制 克林霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。,克林霉素,克林霉素,临床应用 （）扁桃体炎、 化脓性中耳炎、鼻窦炎等 （）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等 （）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等 （）泌尿系统感染 （）其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等 （）厌氧菌引起的腹腔和盆腔感染，以及厌氧菌败血症等 ,克林霉素,不良反应 （）局部反应:肌肉注射后，在注射部位有时出现疼痛，硬结及无菌性脓肿，长期静脉滴注应注意静脉炎的出现； （）胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、食欲不振、腹痛及10%30%患者可出现腹泻，1%2%的病人可出现伪膜性肠炎； （）过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹，偶见剥脱性皮炎； （）对造血系统基本无毒性反应，偶可引起中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板减少等一般轻微且为一