欧盟cep和gmp检查相关问题答疑

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1、（注：解答者为EDQM认证部官员ThomasHecker先生和FionaMcLeod女士）2009年10月，我公司技术专家参加了原料药欧盟COS/CEP认证及现场核查培训，并作为专家组成员，主持了业内座谈，就欧盟专家们的讲座和企业遇到的困难和问题进行了交流。 2010.3.17和2010.3.31，医药经济报将该次会议后的答疑进行了系列刊登，现将医药经济报的内容转载如下： 问：我们公司于去年得到EDQM颁发的GMP证书，但是欧洲制剂厂商称不承认EDQM之前颁发的GMP证书，因为2010年以后需要重新申请。请问实际情况是不是这样？ 答：EDQM不颁发GMP证书，所谓的GMP证书只能是得到EDQM

2、的认可。颁发GMP证书的检查官由不同国家的人员组成，可能你申请的GMP证书是由申请国的检查官提出来的，不符合他的要求，这跟EDQM没有关系。 问：辅料也可以申请CEP证书，但是欧洲没有关于辅料的GMP标准，那在申请CEP证书时，GMP声明是签署符合ICH Q7a，还是ISO9000？ 答：申请辅料CEP必须严格按照欧洲药典专论里的有关规定来执行。现在的规定是，在申请的时候，必须接受有关核查。所谓的核查，要求必须达到欧洲药典的规定。当然也可以按照ISO9000标准。比如印度申请明胶的例子，如果没有Q7的具体规定，可以参考相关的质量控制标准，如果参照标准有问题，EDQM会指出来。 问：欧盟、美国和

3、日本正在起草辅料GMP标准，这个标准能否成为EDQM检查辅料生产厂家的依据？ 答：现在用的还是EDQM标准，你刚才提到的没有法律依据，不会作为参考。目前对于API有GMP要求，关于辅料的问题，是要达到TSE标准。因此，在目前还没有法律依据的情况下，只能按照现有的规范来操做。 问：EDQM检查一般有两个检查官：一位来自EDQM，一位是涉及国的官员。但是德国的官方befama并不负责GMP检查，只是负责文件的评估，如果第二位检查官来自befama，企业的EU GMP证书应该向谁申请？ 答：EDQM网站上有关于现场检查的整体描述，实际上，GMP证书是由具体欧盟成员国有关药监部门颁发的，EDQM不负责

4、颁发GMP证书。在检查结束后，检查人员会对是否符合要求以及存在问题作出评述。在检查过程中，检查员会对生产的有关情况进行GMP相关数据采集。 关于德国befama是否颁发GMP证书，可以在网站上查到。据了解，EDQM的信息与德国是互相交换的。另外，德国的GMP证书直接发给进口商，而不是生产商。 问：PIC/S出台了很多关于GMP检查的准则，EDQM将来的检查会采用这些准则么？ 答：现在所用的标准还是EDQM本身的标准，因为EDQM在GMP程序和规则上都有严格的规定。PIC/S的准则现在还不能成为检查准则。 问：欧洲的GMP是否要通过各国的官方来申请？不同国家之间有无互认？当企业拥有GMP证书的时

5、候，EDQM还会来检查吗？或者说检查的机会比较小。如果通过各个国家来申请，有没有哪一个国家特别容易被别的国家承认？ 答：欧盟所有成员国执行的是统一的标准规定，不存在互认，只要达到其中一个标准，就达到了整个欧盟的标准。 关于EDQM是否会检查的问题，因为EDQM检查的工作量很大，标准规定也很多，不可能满足每一个检查要求。在检查的时候，企业可以提出要求，但EDQM不可能完全满足。另外，在检查的过程中，EDQM会和欧盟其他有关部门进行合作，包括EMEA或者一些国家的药监部门。当EDQM认为某一个生产商出现了特别严重的质量风险时，会第一时间考虑进行检查。 目前cGMP的执行还是按照有关要求和规定进行，

6、但人手和资源等还不能满足所有检查要求。欧盟各成员国有关原料药GMP的要求有所差别。以德国为例，德国对于微生物产品，要求进口商必须拿到GMP证书。这实际上是一个强制性的要求，同其他欧盟国家有所区别。 问：如果想获得EU GMP证书，是不是必须先通过EDQM的现场检查，然后才可以向其中的欧盟成员国申请GMP证书？比如我想申请匈牙利的GMP证书，现在我的CEP证书已经提交了，但是还没有现场核查的通知，我们应该怎么做呢？ 答：这要看检查组的人员组成，如果检查组成员有人来自欧盟某一成员国拥有颁发GMP证书权力的部门，就可以向欧盟成员国申请GMP证书，因为欧盟成员国有GMP互认的做法，因此，可以拿到GMP

7、证书。 另外，你是不是也想把产品出口至匈牙利？拿到CEP证书，并不能保证你能拿到欧洲成员国的GMP证书。如果你成功拿到CEP证书，当然可以向匈牙利有关部门提交要求。有关CEP证书中的材料，可以作为申请GMP的重要一部分，但是并不能保证一定就能拿到GMP证书。因为CEP认证和GMP认证是分开的，二者之间没有任何关联。 问：参与CEP评审现场审计的检查官，一个来自EDQM，一个来自其他国家，如果企业通过CEP认证，其他国家当局的检查官是否能因此颁发该国的GMP证书？ 答：遵循欧洲相关的指南要求，如果检查官来自欧洲当局，可以在现场检查之后授予GMP认证。有时尽管他有权限颁发GMP证书，但他在CEP现

8、场核查时没有进行GMP核查，就不能颁发GMP证书。这要基于这个现场是在什么地方、什么时候、由什么人进行的。有时现场检查员并不是来自欧盟国家的，比如检查员是来自澳大利亚TGA的，他就不能颁发欧盟的GMP证书。 问：如果在CEP申请期间由于GMP检查失败，CEP申请被中止，如何得知这些信息？据悉，EDQM网站上仅提供批准后的CEP被中止的信息。 答：一般情况下，如果CEP还在审核，还没有CEP签发，那么申请CEP的这个产品还没有在欧洲销售。因为EDQM的宗旨是保证欧洲公众的健康，既然是在申请中CEP被中止，并没有造成危害，那么这类信息是不会发布的。 问：事实上这个产品已经根据IMFS程序进入欧盟市

9、场了，已经提出CEP申请，但是检查未通过。 答：这个产品可能是被欧盟某个成员国检查，结论是不符合GMP。那么这种情况下，首先本国的检查当局会传递这一信息，然后“不符合GMP”的信息会在整个欧盟成员国内共享，那么，所有相关国家的检查机构都会得到这个结论，也会进入EU GMP是否符合性的数据库。 问：GMP数据库是否对公众公开？ 答：我并没有确认过，但是今年7月底应该已经对公众公开了。EDQM的检查结果都会传递到成员国内部的各个国家，这些国家也可以随时向EDQM查询。问：近两年，EDQM应用了很多ICH Q8、Q9、Q10的内容。请问在具体检查过程中如何掌握应用Q8、Q9、Q10的尺度？答：不管是

10、Q8、Q9还是Q10，在EDQM网站上都有详细的描述。2008年2月，围绕质量风险管理，EDQM对整个现场检查通过了一些补充性条款，执行这些规定时都会严格按照这一条款来进行。问：如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线，而二者的工艺是完全一致的，只是局部采用设备的形式不一样，那么在申报CEP证书时，是需要分开申报，还是申报一份材料涵盖这两条生产线？答：我认为是可以申报一份材料的，实际上检查小组在现场检查时要做一个现场认证。认证过程的工作量很大，一般需要35天时间。对产品进行认证的时候，还要对相关设备进行认证，所有认证的规则都是严格按照欧盟标准进行的。问：检查员信息共享是通过什么模

11、式实现的？信息能否对企业公开？答：检查员信息共享有两种模式。第一种是在欧盟成员国内部有个欧洲药典大会，责成大会成员国有关现场检查的信息必须进行相互通报，以便对风险进行控制。第二种是试点项目的问题，试点项目是信息共享的重要渠道。有关信息通过EMEA传达下来后，下面有一个协调委员会，可以将有关信息在试点项目有关国家的药监部门中流转，使所有项目参与国能够掌握有关情况，发现他们的共同利益所在。举个例子，澳大利亚TGA也是这个项目的参与者，有关信息都可以直接传递到TGA，如果认为某个产品有问题，就可以推迟有关产品的出口。欧盟药典大会成员国对信息交换非常重视，原料药进入欧盟市场，成员国间必须对生产设施等情

12、况进行充分交流，如果出现问题，他们可以随时延缓或终止证书颁发。信息对企业是完全保密的。问：CEP申报时必须递交最新样品吗？一般提供几批？与厂家的COA一起递交后，EDQM检验后会给厂家一个检验结果吗？答：不一定要提供样品，这是2008年开始执行的，以前是需要的。但是企业必须声明：一旦EDQM提出要求，他们会按照要求提供原料药成品或者杂质的样品。在整个评审期间以及整个CEP证书生命期内，无论何时EDQM提出要求，企业都应该提供样品。问：产品溶解性与EP中略有不同，其他部分均符合，请问报COS可以吗？答：可以，因为这是跟产品特性有关的，但这不是强制执行的标准，企业应该在文件申请时解释清楚。问：目前

13、补充资料通过 a simple pdf file提交（通过drop box）， 还需要提交纸质资料吗？答：以后申请需要在纸质和电子资料中二选一。问：EDQM最新规定，只有一次回复缺陷的机会。如果提交的是非集中审评形式的ASM下，是否每一个欧洲药政当局（比如法国、瑞典等）均只有一次回复缺陷的机会？答：这一点不是很清楚，但需要提醒的是，在ASM这个框架下，只要有一个品种，就会对文件进行一次评审。因为评审是不断进行的，所以可能会不断要求企业补充资料，可能也会不断进行更改。但在这一点上企业也不必太紧张，如果企业有细小的问题需要说明，EDQM的工作人员是不会拒绝的，只要把问题澄清，就仍然继续有效。只有在

14、重大缺陷答复不完整的情况下才会拒绝。问：如果欧盟成员国药政官在API生产商检查中发现重大偏差，是否会通知EDQM，以及EDQM是否会据此吊销CEP证书（未经过EDQM检查）。答：会通知EDQM。如果结论是不符合GMP，肯定会吊销CEP证书。问：如果企业已经提交了CEP申请，三次要求补充材料，只是在第三次要求：只有一步缩合和第二部精制过程太短被拒绝，可在一个月内提出听证会，怎么办？答：最近对于起始物料的定义有很多深入的讨论，最后达成一致，官方不一定接受申请人所界定的起始物质，在任何时候觉得不合适都可以驳回。这也说明了另外一个问题，法规要求是随着时间的演变不断调整的。只有一次机会回答缺陷性，这也是最近的要求。如果要求举行听证会，可先通过Email与证书处联系。但举行听证毕竟是一件非常严肃的事情，所以希望企业最好以正式的函件通知证书处，并且在申请函件中说明为何要提出听证、问题是什么。接下来，证书处会给企业明确的答复。问：检察官可能会要求提供财务文件，一般会检查哪些财务文件？答：要求提供财务文件是为了其他文件的交叉审核提供资料，可能会要求提供起始原料以及有关原料的文件，以用作其他审检的交叉核审。