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1、第一章 药理学总论绪言,药理学(pharmacology) 医学基础学科 药物 (drug) 物质 药物效应动力学(pharmacodynamics) 药物代谢动力学(pharmacokinetics) 性质与任务 实验方法:临床药理学(clinical pharmacology) 药物发展史 新药开发与研究,药理学,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物,药物对机体的作用及作用机制,药物在机体影响下所发生的变化及其规律,改变或查明机体的生理功能和病理状态,用以预防、诊断治疗疾病的物质,发展简史(一),古代 生活经验 中国 纪元前: 神农本草经 梁代(陶弘景):本草经集注 唐代(苏敬): 新修本
2、草 明代(李时珍): 本草纲目 国外 纪元前 医神:阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) 西方医学之父:希波克拉底(Hippocrates) (460-337BC) 医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录摘录 “人生矩促,技艺长存”; “机遇诚难得,试验有风险,决断更可贵”; “暴食伤身”,药圣李时珍,大黄(导泻),麻黄(平喘),饮酒止痛,川楝子,楝实(驱虫),柳树皮(退热),神农本草经,我国现存最早的一部药物学典籍 又称神农本草,简称本草经、本经 战国及秦汉医药学家通过对药学资料不断搜集整理,最后成书。 分为序录1卷,本文3卷。 收载药物365种,其中植物药材252种,动物
3、药67种,矿物药46种。涉及病证约170多种,包括内、外、妇、儿等科疾病 书中药物学理论和用药原则大多正确且具有很高的科学价值,新修本草,我国医药发展史上第一部药典,纽伦堡药典(1542)要早800多年 全书正文20卷,目录1卷;新修本草图25卷;新修本草图经(药图的说明文字)7卷,目录1卷,共54卷 新修本草所载药物比本草经集注增加114种,使我国本草学著作收载药物品种达844 种。在114种新增加的药物中。陶弘景本草经集注中的七类药调整为玉石、草、木、禽兽、虫鱼、果、菜、米谷及有名未用等九类 对药物形态鉴别、药物真伪辨别及帮助学者认识药物等有贡献(我国本草学史上的创举) 对药物性味、主治、
4、用法、炮炙和产地等有规范性要求的依据 唐太医署(唐朝医科大学 )为本草学教材 对医生、药商有法律性约束的标准性的药物学著作,药圣李时珍,本草纲目,耗时30余年 190多万字,52卷 药物1892种 (1000余种为植物药, 其他为矿物及其他药, 由李时珍增入的药物374种) 医方11096个 绘图1160帧 翻译成多国文字(节译本/全译本) 考证了古代本草学中的若干错误,综合了大量的科学资料,对药物进行了相对科学的分类,特别是对动物药的科学分类,具备了生物学进化思想,发展简史(四),新药开发的黄金时代 20世纪30年代50年代 研制开发的药物类别:磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血
5、压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等 当代药理学的发展 单一学科综合学科宏观研究微观研究,药效学 ( pharmacodynamics),药物作用与药理效应 治疗效果 不良反应 药源性疾病(drug induced disease) 不良反应类型 副反应(side reaction) 毒性反应(toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、特殊毒性 后遗效应(residual effect) 停药反应(withdrawal reaction) 变态反应(allergic reaction) 特异质反应(idiosyncratic reaction),变态反应,特点: (1)反应与
6、药物原有效应无关 (2)反应性质、严重度差异很大,与剂量和给药途经无关。 (3)停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。 (4)临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,量反应的量效曲线特征位点,最小有效量(minimal effective dose, 最低有效浓度阈浓度阈剂量) 最大效应(maximal effect, Emax;效能efficacy) 半最大效应浓度(EC50) 效价强度(potency),各种利尿药效价强度及效能比较,效价强度最强,效能最高,质反应的量效曲线,半数有效量(ED50) 半数致死量(LD50) 治疗指数(therapeutic index, T
7、I) TI=LD50 / ED50 安全范围(ED95LD5ED99LD1) 安全指数( LD5 ED95 或LD1 ED99),药物效应和毒性的量-效曲线,药物效应和毒性的量-效曲线,药物作用的靶点,受体 酶 奥美拉唑 离子通道 转运体 P- gp , 有机阴离子转运多肽 免疫系统 环孢素 基因 基因治疗、基因工程药物、核酸药物 其他 物理化学作用,药物作用的靶点,受体的概念和特性,概念:功能蛋白质 识别微量化学物质 信息放大系统 生理药理效应 特性: 灵敏性(sensitivity) 特异性 (specificity) 饱和性 (saturability) 可逆性 (reversibili
8、ty) 多样性 (multiple-variation),作用于受体药物的分类, 类别 亲和力 内在活性 激动药(agonist) 强 拮抗药(antagonist) 强 部分激动药或部分 较强 01 拮抗药(partial agonist) ,竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药,A加入竞争性拮抗药,B加入非竞争性拮抗药,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,第二章 药物代谢动力学,药物代谢动力学 研究药物的吸收分布代谢排泄(ADME)过程 (体内过程) 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律 药物的跨膜转运:药物通过单层或多层细胞膜 药物跨膜转运的方式 滤过 简单扩散(被动扩散,主要方式) 离子障 载
9、体转运,药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,药物通过细胞膜的方式,药物转运的方式模式图,简单扩散(simple diffusion), 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物,在机体内环境的pH值下,解离度符合Handerson-Hasselbalch公式,体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,影响药物通透细胞膜的因素,简单扩散:绝大多数药物按此方式通过细胞膜 简单扩散速度的影响因素 药物的解离度 体液的pH值 膜两侧的浓度差(符合Fick氏定律) 膜面积 药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度 局部的血流量,通透量(单位时间分子数),Thank you!,第二节 药物的体内过程,吸收 给药
10、途径: 口服 per os (po) 首过消除(first pass elimination):肠壁及肝脏 又称首过代谢首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 动脉内注射 intra-arterial (ia),口服给药,小肠,吸入给药,分布,肠 血浆 组织 和血浆蛋白结合药物 和组织结合药物 游离药物 游离药物 游离药物 受体 游离药物(原尿) 尿,分布, 血浆蛋白结合率, 药物的酸碱度决定
11、蛋白结合类型 弱酸性药物- 白蛋白 弱碱性药物- 白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D + P DP 药物与血浆蛋白结合的特点 非特异性 可逆性 饱和性 结合的药物暂时失活, 高血浆蛋白结合率 的药物相互作用,两种药物符合下列条件者有临床意义,需减量 血浆蛋白结合率高(达90%以上) 分布容积(Vd)小 消除慢 治疗指数低, 器官血流量 血流量丰富的器官,分布快 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高;发挥药效,贮药,毒性 体液的pH值和药物的解离度 体内屏障 血脑屏障(blood-brian barrier, BBB) 血脑,血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性(小分子非解离型高脂溶性) 胎盘屏障
12、绝大多数药物能通过妊娠期应谨慎用药 血眼屏障 脂溶性小分子, 药物代谢的作用 减毒失效;增效増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏, 还有胃肠肺皮肤肾, 体内各种组织 药物代谢步骤 相(氧化还原水解)相(结合) 细胞色素P450单加氧酶系(CYP) 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂(利福平乙醇卡马西平) 自身诱导剂(苯巴比妥格鲁米特甲丙氨酯苯妥英保泰松) 药酶抑制剂(别嘌醇氯霉素异烟肼双香豆素西咪替丁),代谢(生物转化),代谢(生物转化),步骤 结果, 药物代谢酶,特异性酶:AChE,MAO,COMT 非特异性酶 肝药酶:细胞色素P-450酶系统(CYP),超家族:家族(数字,40%以上),亚家族
13、(英文字母,55%以上)和单个酶(数字)3级 与药物代谢有关者:CYP3A4和CYP2 个体差异大者:CYP2D6和CYP2C,CYP3A4,家族,亚家族,同工酶,药物肝代谢, 肝药酶的特点,非特异性(专一性低) 活性有限 个体差异大 受某些药物诱导增生或抑制, 肝药酶诱导剂和抑制剂,肝药酶诱导剂:巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物 肝药酶抑制剂:胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物,排泄, 肾脏排泄(主要) 肾小球滤过 肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体) 肾小管重吸收(酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排) 肾脏排泄的影响因素 消化道排泄 肠肝循环(hepatoe
14、nteral circulation) 其他途径的排泄 汗液唾液泪液乳汁头发皮肤呼吸道,药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算),反映二室模型动力学过程 的数学公式,Ct 为t 时的血浆药物浓度 为分布速率常数 为消除速率常数 A为相线外延至纵坐标的截距的反对数 B为相线外延至纵坐标的截距的反对数,药物消除动力学,消除:代谢排泄 条件:一室模型 常见消除动力学模型: 一级消除动力学(first-order elimination kinetics) 零级消除动力学 混合消除动力学 低浓度一级消除/高浓度 零级消除,直线回归方程:Y = a + b X,零级消
15、除动力学和一级消除动力学的药-时曲线,常规坐标图,半对数坐标图,一次给药的药-时曲线,Cmax,Tpeak,药物浓度与时间的关系,多次给药,稳态浓度(Css) 多次给药后,至体内消除的药物量速度(RE)和进入体内的药物量速度(RA)相等时所达到的血药浓度即稳态浓度 Css=FD/CL Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVd Css-max=A/Vd/1-e-ket Css-min=Css-max.e-ket Css(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(将调整的),多次给药的稳态血浆浓度,MEC,MTC,MEC:最小有效浓度 MTC:最小中毒浓度,Css max,Css min,药物代谢动力学的重要参数,曲线下面积 (AUC) 消除半衰期(t1/2):血药浓度下降一半所需的时间 清除率(clea