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1、第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,主要研究内容,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄） 药物在体内随时间变化的速率过程及重要参数,3,确定药物的给药剂量和间隔时间的依据是能否使该药在它的作用部位到达安全有效的浓度 运用数学原理和方法阐明药物在体内的动态规律。,药物,机体,第一节 药物分子的跨膜转运,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 简称ADME系统,1. 滤过,简单扩散 （simple diffusion）,生 物 膜,一、药物通过细胞膜
2、的方式：,（filtration）,载体转运 （carrier-mediated transport）,直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。 胃肠黏膜（4-8 ，可滤过100-150道尔顿的物质) 组织中的毛细血管上皮细胞（60-120 ，可滤过20，000-30，000道尔顿物质).,（一）滤过（Filtration） 水溶性扩散,（二) 简单扩散 （simple diffusion）,脂溶性大，极性小(不易离子化)的药物易通过。,特点： （1）药物顺浓度差转运； （2）不耗能； （3）各药物间无竞争性抑制。,(三）载体转运(carr
3、ier transport),共同特点： 1、需膜上特异性载体蛋白，有结构特异性 2、有饱和性、竞争性。,1.主动转运（active transport） 特点： 逆浓度梯度转运 消耗能量，需ATP，易受代谢因素影响 2.易化扩散（facilitated diffusion） （1） 顺着浓度梯度或电化学梯度扩散，转运速度快 （2）不耗能， 不需供应ATP。,膜动转运 (membrane moving transport),1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）,二、影响药物通透细胞膜的因素,（一） 药物的解离度和体液的酸碱度 （1）分子量 （2）溶解性 指药物具
4、有的脂溶性和水溶性 （3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。非解离型药物脂溶性大，易扩散。解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散。,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药物为例,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,=,1000000,100,经过脂溶扩散，膜两侧的分子型药物浓度相等，但离子型药物浓度差异很大,总量 101,总量 1000100,当细胞膜两侧pH值不等时，简单扩散的跨膜转运规律如
5、下： 弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。 当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧。 意义：影响药物的吸收、排泄,如：碱化血液和尿液可以使酸性药物(苯巴比妥)加速排泄。,膜两侧浓度差;,（二） 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度,（三） 血流量 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能,一 吸收（absorption）,指药物从用药部位进入血液循环的过程 给药途径： 口服、吸入、局部用药、舌下给药、直肠、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射 吸收速度： 腹腔注射吸入 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,第二节 药物的体内
6、过程,18,影响药物从消化道内吸收的主要因素 1. 物理化学因素 2. 生物学因素 (1) 胃肠pH (2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物 3. 首过消除(first-pass elimination)，又称首过效应或首过代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。,（一）口服,19,代谢,代谢,作用部位 检测部位,肠壁,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必须先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身血液体循环的有效药量明显减少的现象,门静脉,首过消除 (First pass
7、 eliminaiton),20,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,舌下给药,直肠给药,首过消除 (First pass eliminaiton),21,（二） 吸入 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）及小颗粒（2m) ： 直接从肺泡吸收入血液，发挥全身作用） 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大 较大颗粒（10m)： 可在支气管和肺泡表面发挥局部作用(平喘药）,（三）局部用药,用药目的：在皮肤、眼、鼻、喉、阴道等部位产生局部作用 。 药物血浆浓度维持较长时间：如 硝酸甘油软膏 （全身给药方式）。,23,（四）舌下给药(sublingual) 由舌下静
8、脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,24,(1) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),被动扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过。,肌肉快于皮下，循环障碍时应静注。原因：吸收慢且不规则，循环改善后，可将积存与局部的药大量吸收，有中毒的危险。 混悬液和油剂或植入片（小型贮库）。,（五）注射给药,25,二、分布 分布(distribution)是指药物从体循环向组织液
9、和细胞内液转运的过程。,26,药物的分布速率主要取决于： 药物的理化性质（脂溶性） 毛细血管通透性 各器官组织的血流量 药物与血浆和组织蛋白亲和力 药物的pKa和局部的pH值 药物转运载体的数量和功能状态 特殊组织膜的屏障作用,27,（一）血浆蛋白结合率 药物进入体循环后部分与血浆蛋白结合(plasma protein-binding)。,药物(D) + 血浆蛋白(P),结合型药物(DP),KD,=,DP,DP,KD： 解离常数,28,特点： 特异性低； 暂时失活和暂时贮存血液中 ； 可逆性； 饱和性及竞争性。,29,（二）器官血流量 人体各组织器官的血流量并不一致； 分布速度：该组织的血流量
10、和膜的通透性（肝、肾、脑、肺） 再分布(redistribution): 药物进入体循环后首先分布到血流丰富以及与药物亲和力高的组织，然后向血流量小以及药物亲和力较低的组织转移。,30,（三）组织细胞结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这 些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度-药物分别具有选择性。 碘：甲状腺 钙：骨骼 庆大霉素：角质蛋白（皮肤、毛发、指甲） 氯喹：肝脏 四环素：与组织发生不可逆结合，引起毒性反应等,31,（四）体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内（pH 约7.0）浓度较高，弱酸性药物在细胞外液（pH 约7.4
11、）浓度较高。,32,（五）体内屏障 1. 血脑屏障(blood-brain barrier)：脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜以及星形胶质细胞构成了血脑屏障。是血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称。,33,2. 胎盘屏障(placental barrier)：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 3. 另外还有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-关节囊屏障。 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液。,34,三、代谢 代谢：又称生物转化(biotransformation) 或药物转化，是指药物
12、在体内发生的化学结构改变。,35,三、代谢 （一）药物代谢的作用： 促进药物从体内消除 药物代谢部位： 肝脏，胃肠道、肺、皮肤、 肾等。,36,（二）药物代谢时相,药物代谢的两相,相反应： 氧化、还原、水解 相反应： 结合（加-葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，甘氨酸等）,38,代谢的结果：,1、灭活：药物经转化后活性降低或消失； 2、活化：药物经转化后，由无活性变为有活性； 3、水溶性和极性增加易于排出。 特例：异烟肼乙酰化后肝毒性更强,39,（三）药物代谢酶 药物的生物转化必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶。 细胞色素P450单氧化酶系 含黄素单加氧酶系 还原化物水解酶系
13、 结合酶系 脱氢酶系,40,肝药酶的特点： 专一性低。 能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大。 易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 酶活性有限。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,41,DH+NADPH+H+O2,DOH+H2O+NADP+,42,（四）药物代谢酶的诱导和抑制 药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。,常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂 受 影 响 的 药 物 巴比妥类 巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环 素、苯妥英钠、可的松
14、、奥美拉唑 苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、 美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑,44,药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑 制 剂 受 影 响 的 药 物 氯霉素、异烟肼 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺 丁脲 西米替丁 氯氮卓、地西泮、华法林,46,47,四 排泄,药物排泄(excretion)是指药物原型及其代谢物被排出体外的过程。 生物转化与排泄统称为消除(elimination)。,（一）经肾脏排泄 1
15、. 肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,48,49,2. 肾小管主动分泌：近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内 。,丙磺舒可抑制青霉素、对氨水杨酸及头孢噻啶的主动分泌。 噻嗪类利尿药，水杨酸盐、保泰松竞争尿酸分泌。,50,3. 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。 影响药物肾脏排泄的因素 (1) 血、尿液的pH值； (2) 药物本身的pKa ； (3) 药物和血浆蛋白结合率； (4) 肾血流量。,51,肠肝循环(enterohepatic cycle)：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，使得药物作用时间延长。,（二）消化道排泄,52,（三）其他排泄途径 通过唾液、泪液、汗液、乳汁等排泄。 头发、皮肤。,53,药物,药物,吸收,生物转化,代谢型,排泄,游离型药物,体循环,结合型药物,结合型药物,分布,作用部位,肝脏,胆囊,小肠,体,外,血管或,血管外,肠肝循环,54,第三节 房室模型 房室模型是将机体视为一个系统，系统内部按照动力学特点分为若干房室。房室的划分主要取决于药物在体内的转运速率，而与解剖学部位或生理学功能无关。,55,一房室模型（one-compartment mo
