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1、药物代谢及其动力学与新药开发,新药必须具备以下基本条件,满足临床预防、治疗、诊断需要； 通过改善效应强度、选择性或新的作用机制，使安全性或有效性优于目前治疗药物或治疗方案； 具有良好的药代动力学或药物代谢特征，给药更方便、更少药物相互作用。,新药研究得益于新技术 的开展和广泛应用,分子生物学技术; 重组水蛭素、超氧化物歧化酶； 高通量筛选技术（high throughput screening techniques）; 药物合成化学技术（synthetic organic chemistry）。,巨大挑战、巨大风险、巨大投入,激烈的市场竞争； 昂贵的现代技术； 更加严格的注册管理和规范要求；
2、极高的失败率。 300million$美元，历时10年,新药开发的过程,到12张,新药开发的过程,Discovery：利用作用靶点资料信息，通过合成、合理药物设计，发现新的化学单体（chemical entities）,新药开发的过程,HTS：寻找高浓度时具有期望效应的前导药物（lead drugs）,新药开发的过程,理化性质：确定前导药物的溶解度、脂溶性及稳定性一有助于预测药物的蛋白结合、组织分布、经肠道吸收特性;,新药开发的过程,前导药物鉴别(Lead identification)：通过化学合成或组合药物设计寻找一定浓度时对靶器官(部位细胞)有期望活性的具有良好理化性质的候选药物(dru
3、g candidates)。,新药开发的过程,In vitro：微粒体、肝细胞、组织切片-鉴别代谢物，评价代谢途径和代谢速率；Caco.2细胞株-评价透细胞吸收；器官特异性细胞株-获取细胞毒性数据。,新药开发的过程,前导药物的优化（Lead optionization）：寻找活性强、安全的前导药物，确定毒理研究与人类最接近的、种属的动物。 必须重申：体外有活性并不表明体有活性；必须制成合适的制制；良好药代动力学特征；理想作用持续时间。,1 药物代谢及其动力学与药物设计,传统方法：根据已知活性与结构的关系，在一定结构范围内寻找具有理想活性的药物。 体外活性很强的化合物，体内无活性，或有很强毒性；
4、 毒性产生则可能源于毒性代谢物生成。 现代方法：综合考虑药物代谢及其动力学性质，参考分子生物学、药理学和毒理学数据，寻找有效、安全、方便的药物。,1.1代谢与药物设计,1.hard drug 理想药物应该安全；体内代谢过程已知；不被代谢。 无活性中间产物或活性代谢物引起的毒性； 经胆汁或肾脏排泄，药代动力学过程简单； 可根据肾功能预测动物与人药代动力学性质的差异。,2.Soft drug 具有药理活性，代谢过程可预知、可调控，代谢物无无活性。 设计原则：尽可能避免氧化代谢；并利用水解酶达到可预知、可调控的代谢。 阿曲溴铵含季铵功能基团和酯结构，于体内经Hofmann降解生成能胺和烯烃，或在酯酶
5、作用下水解。 雷米芬太尼含甲酯结构,经酯酶广泛代谢（90%) 为无活性的酸性产物后经尿液排泄。,1.1代谢与药物设计,1.1 代谢与药物设计,3.代谢物比原形更少不良反应 生物转化为灭活过程； 许多药物代谢为具有药理活性的代谢产物； 多数代谢物经历相除，更安全。 a dozen of metabolites by o-deethylation, N-deacethylation and hydroxylation processes,乙酰氨基酚：非那西汀的O-去乙基代谢物，止痛作用更强；而无少高缺血红蛋白血症，溶血性贫血发生。N-羟基非那西汀与非那西汀的不良反应有关。 羟基保太松：保太松对羟基
6、活性代谢产物,有更好消炎止痛作用；更少胃肠道反应。 吗啡:吗啡-6-糖醛酸络合物比原形吗啡有更强u-阿片受体拮抗作用,有更好止痛作用；而无吗啡引起的恶心、呕吐等不良反应。,1.1代谢与药物设计,1.1代谢与药物设计,4.活性代谢物比原形有更好药动学性质 许多苯二氮卓类药物可生成具有与原形相似药理活性，但比原形有更好药动学性质的代谢物。 去甲羟基安定为利眼宁、三氟甲安定等的活性代谢物，其葡萄醛酸化作用代谢产物较前体现药物半衰期短，从而具有速效催眠镇静作用。,1.2 药代动力学与药物设计,药物应该安全、有效，但不是唯一条件，还应有良好的药代动力学性质 半衰期太长、太短，广泛首过代谢、生物利用度低；
7、 40%（77/198）胎死腹中，半途而废。,1.2 药代动力学与药物设计,1.吸收 生理、物理、化学因素影响药物吸收的速度和程度。 平衡脂溶性与透膜作用。膜透过性增加，清除率增加，首过代谢广泛，生物利用度低。脂溶性通过增加药物与酶的亲合力影响代谢清除率。,1.2 药代动力学与药物设计,塞康唑外用治疗皮肤、阴道霉菌感染，口服无效。 原因：口服存在广泛首过代谢，血浆蛋白结合高，生物利用度低。 对策：降低脂溶性及蛋白结合，增加代谢稳定性。 化学修饰：用1,2,4-三氮唑（triazole）取代依咪唑（imidazole）脂溶性降低，吸收及药动学性质良好，但有严重肝毒性，与2,4-二氯苯（dichl
8、orophenyl）有关。引入fluorine 终成氟康唑，即有良好药动学性质，较少肝毒性。,1.2 药代动力学与药物设计,2.前药（prodrug） 目的：改善吸收，定位释放 改善吸收：巴氨西林、氨苄青霉素肽酯、匹氨西林）为氨苄青霉素的前药，生物利用度由50%提高到98%-99% 依那普利为依那普利拉的前药，生物利用度由10%增至60%,定位释放： r-谷氨酰多巴可特异性释放L-多巴。L-dopa为多巴胺信使，作用于中枢神经系统,亦作用于肾脏受体，具有扩血管作用。大鼠腹腔注射r-谷氨酰多巴，在富集于肾脏的r -谷胺酰胺转肽酶和L-芳胺酸脱羧酶的作用下，使肾脏多巴胺的量5倍于给予相同剂量的L-
9、多巴。 r -谷胺酰多巴可用于肾血流不佳患者。,1.2 药代动力学与药物设计,1.2 药代动力学与药物设计,3.分布 药物的亲酯性越强，蛋白结合率越高，分布越广泛。 甾类激素血脑屏障透过率与氢键数密切相关，氢键数越多，透过率越低。 亲脂性是影响大脑透过率的重要因素，但仅在一定范围内相关。,1.2 药代动力学与药物设计,4.半衰期 半衰期是确定给药间隔，频率的重要参数。增加药物分布容积或降低清除率可延长半衰期。 制成缓控释制剂或进行化学修饰可降低清除率，延长半衰期。 缓、控释制剂: Modified, control, slow-release preparations,1.2 药代动力学与药物
10、设计,化学修饰:尼非地平经历广泛首过代谢,半衰期短,需频繁给药。在二氢吡啶二甲基侧链连接烷氨基侧链,形成新的化合物阿莫地平，口服生物利用度增加,半衰期延长,而抗高血压活性不变。 联合用药：同服抑制药代酶的药物，如环包霉素A+氟康唑;同服抑制某药排泄的药物,如丙磺舒+青霉素;制成复方制剂,primaxin（亚胺硫霉素+西司他汀），sinemet（L-dopa + carbidopa）。,1.2 药代动力学与药物设计,5.手性药物 立体异构物存在药动学和药效学量和质的差异。 Levo-dopa 、左氧氟沙星等单体用于临床，仍有500种以消旋体方式用于临床。 发生有利的手性转化 外消旋体布洛芬于体内
11、发生手性转化，由无活性的R型转化为有活性的S-型。 增加治疗作用 吲哒克酮为（+）和（-）型异构体混合物（9：1），二者均有促尿酸排泄作用，但（-）型有更强利尿作用。,1.2 药代动力学与药物设计,开发新药的依据 特定组织内某种受体亚型存在手性优势，从而可作为新药开发的依据。 人体存在两种-肾上腺素受体，1-受体主 要分布于心、肺，2-受体主要分布于眼。 塞吗心安两种异构体均有1和2活性，但 1受体立体选择性R:S比却高于2受体。 阻断荷兰猪心房、气管-受体,R:S为1:80-1：90，阻断兔眼-受体，R:S为1：3 S型主要用于高血压，R型主要用于青光眼。,2 代谢与药物毒性,动物与人类存在
12、差异，结果有一定欺骗性，不能外推于人类。 动物的药物代谢及动力学差异，有助于解释毒性的种属差异。 伦理限制，毒性研究必须先进行动物实验。,2.1 药物代谢的种属差异,所有哺乳动物起源于同一祖先，种属间存在相似性、差异性； 细胞色素P450源于13.6亿年前的原始基因，已发现存在14个家族。 所有P450家族有高度完整的氨基酸序列，但各种属间有很大改变。 氨基酸序列微小改变可引起底物特异性的显著差异。 异构酶存在种族差异，药物代谢速率及模式因动物种类不同而异；而酶结构的不同，不同种属动物对诱导剂、抑制剂和激素的反应不同。,2.1 药物代谢的种属差异,1.氧化作用和络合作用的种属差异 氯沙坦代谢存
13、在种属差异 鼠:发生氧化反应，生成单羟基化或氧化代谢产物; 猴:发生葡萄醛酸络合反应，生成葡萄醛酸络合物; 人:以某一途径为主，同时生成氧化和醛酸化产物. 葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢与药物性质和动 物有关 鼠：以葡萄糖醛酸化作用为主，硫酸化作用次之； 狗、人：则以硫酸化作用为主；,2.1 药物代谢的种属差异,2.酶抑作用的种属差异 竞争酶活性中心； 与酶发生非竞争性抑制作用； 酶结构自身破坏； 同似物的竞争作用。 以竞争抑制作用最普遍。竞争力取决于底物Km值；抑制剂解离常数；酶周围抑制剂浓度。,2.1 药物代谢的种属差异,3.性别双态性 生长激素的性别双态性分泌调节肝细胞色素P450的表达。 与
14、性别有关的药物代谢差异存在于鼠、狗、人、猴等。氯氮卓的清除率男性高于女性，地西泮和去甲地西泮则相反。 与性别有关的药物代谢的差异与月经周期性激素及口服避孕药有关。,2.2种属与组织特异性,1.种属特异性毒性 乙酰氨基酚毒性与活性代谢物数量及肝脏GSH数量有关。但乙酰氨基酚 rats体内半衰期比mice长2-3倍。200-300mg/kg可引起mice肝毒性，rats则要 1500mg/kg。 血浆乙酰氨基酚及其葡萄糖醛酸、硫酸络合物浓度与毒性缺乏相关性。 给予苯巴比妥，rats、mice半衰期很小改变，但肝毒性增加。,2.2种属与组织特异性,正常代谢能力：乙酰氨基酚治疗剂量时，主要代谢产物与葡
15、糖醛酸形成络合物，很少被微粒体混合功能氧化酶代谢，耐受性良好；过量时(单剂10-15g)，超过其正常代谢能力，N-OH代谢物不可逆地使肝细胞蛋白质发生乙酰化、芳香化和酰化作用。 GSH解毒能力：毒性代谢物由细胞内GSH解毒，过量时GSH储备耗竭，解毒功能饱和。饮酒或接受苯巴比妥治疗者，毒性代谢物生成增加。,2.2 种属与组织特异性,2.部位特异性毒性 2-萘胺、4-氨基联苯膀胱癌的主要诱因. 2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑（4，5，6） 吡啶于肝内转化为N-OH-N-糖苷代谢物，经胆 汁排泄进入小肠后在细菌-糖苷酶作用下释 出致癌物羟胺，引起结肠癌。 肾脏富含r-谷胺酰转肽酶。溴苯2-溴-
16、（2-glutathion-S-yl）氢醌 2-溴-(2- cystein-S-yl) 氢醌肾毒性。,2.3立体选择性和毒性,3.立体选择性毒性 药效动力学，由特异性酶或受体间的相互作用决定； 药代动力学，由作用部位药物浓度决定。 对映体存在药效和药动学差异，而存在立体选择性毒性。 环磷酰胺：磷原子上有一个手性中心，临床以外消旋体应用。 R- （-）型对鼠ADJ/PC6细胞治疗指数为S- （+）型的2倍。 巴比妥类：后效应从轻度震颤到癫痫发作。S-（+）引起广泛震颤, R-（-）型较少震颤作用，主要用于麻醉前给药。,3 药物代谢及药代动力学与药物开发,药物代谢的离体研究 药物吸收的离体研究 蛋白结合的离体研究,3.1 药物代谢的离体研究,目的：确定代谢途径；鉴别药代酶；发现药物相互 作用 方法：利用动物、人体组织、器官、细胞及生物分 析、分子生物学技术 优点：在某种程度上可反映活体药物代谢模式；有 助于预测某些相互作用；有助于选择进行毒 理研究的种属动物。 不足：有一定局限性；肝脏切片，介质与细胞接触 不充分；细胞分离、培
