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1、第三节 创新药物临床研究中的药代动力学,药物的临床试验分类,药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个分类系统进行描述。 一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临床试验分为、期；,药物的临床试验分类,一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。,药物的临床试验目的,药物临床试验的目的在于通过系统的临床试验，为一个适宜的适应证人群，选择出适宜的药物使用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。,药物的临床药理学试验,临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。在以药物研发为目的的人体临床试验中，约40-50的临床试验为临床药理学研
2、究，又有约40-50的临床药理学研究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要的作用。,药物的临床药理学试验,临床药理学研究包括3项内容：人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代动力学研究的基础进行有效的延伸。,临床药代动力学研究,临床药代动力学研究计划，作为临床药物开发计划的重要组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。,I期临床阶段的药代动力学,期临床试验有4个目的，分别为： 评价耐受性
3、， 说明或描述药代动力学及药效学特征， 探索药物代谢和药物相互作用， 评估药物活性。,I期临床阶段的药代动力学,就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。,I期临床阶段的药代动力学,期药代动力学考察内容： 确定研究药物的药理学分类； 了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应证； 对非临床试验研究内容和结果的了解和分析； 人体药代动力学研究专门机构研究； 研究药物确定的用药范围与地区； 考虑注册环境与药政管理部门的建议补充研究。,I期临床阶段的药代动力学,期药代动力学获取的数据： 研究药物或活性代谢物的药代动力学特征(ADME)数据； 剂量与血药浓度或靶
4、位浓度的量效关系数据； 与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据； 性别或年龄对药代动力学的影响。,I期临床阶段的药代动力学,期药代动力学的研究内容： 单次和多次给药的药代动力学研究； 食物对药代动力学影响； 年龄和性别对药代动力学的影响； 药物相互作用； 不同处方间药代动力学的比较。,期和期临床试验阶段的药代动力学研究,后期的临床药理学研究并不拘泥于期临床试验阶段，应根据药物临床开发的目标和各个阶段的具体目标在任何阶段进行相应的临床药理学研究。,期和期临床试验阶段的药代动力学研究,此阶段应进行的药代动力学研究包括： 补充患者的药代动力学研究； 特殊人群的药代动力学研究(如孕妇、哺乳期妇女
5、、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者)； 药物的相互作用研究； 新处方/或变更处方的药代动力学研究；,获准上市后阶段,此阶段应进行的药代动力学研究包括： 研究药物获准上市并不是临床试验的终结。即使是药物获准上市，仍应根据不同的目的或要求进行相应的临床药理学试验。一般有如下两种情况，一种是上市前临床试验尚不完善，但已完成的临床试验基本提示了研究药物的安全、有效性，上市后继续完成相关的临床试验可能对临床应用有指导和帮助的情况；一种是研究药物拟拓宽适应证或扩大用药人群的情况。,获准上市后阶段,药政管理当局要求进行的药理学研究 药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结果批准上市，但
6、必要的临床试验研究工作仍需要进行完善，在研究药物获准上市后的一定期限内完成。,获准上市后阶段,市场支持性研究 根据用药市场需要，在获准上市后在研究药物安全、有效的前提保证下，进行的探索性试验，如上市后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等，可能根据需要进行相应的药代动力学试验。,获准上市后阶段,支持新适应证的临床药理学研究 研究药物获准上市后，如拟开发用于新的适应证，其用于疗效探索和确证的试验的用药剂量，都应该有充分的药代动力学数据支持。如果此前尚没有清晰的用药剂量的药代动力学轮廓，应进行相应的药代动力学研究。,获准上市后阶段,药物生命周期的管理 研究药物获准上市后，如基于临床应用需要和药物生
7、命周期的考虑，改变给药途径或开发成其他特殊制剂，在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前应该有可供比较的药代动力学数据。,临床药代动力学研究策略,临床试验的思路与目标决定了临床试验推进的主线或脉络。 如果研究药物拟最大限度地覆盖用药人群，所要进行的临床试验就要最大限度地纳入包括特殊人群在内的用药人群，所要进行的以安全、有效性评价为目的的临床试验都需要对上述人群的药代动力学研究支持，所以在临床试验的较早阶段，就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数据。,临床药代动力学研究策略,此种临床试验开展模式的研发周期长、研发成本高，并且风险度较高，但一旦开发成功，会有较大的市场收益。,临床药代动力学研
8、究策略,如果拟快速推荐研究药物上市，可仅就普通人群进行药代动力学试验和与之相应的以安全、有效性评价为目标的临床试验，在比较窄的适应证人群中获得较好的获益与风险比而获准上市。在获准上市后再进行相应的临床试验，将适应证人群推进到特殊人群。,临床药代动力学研究策略,此种开发模式的研发周期短、研发成本低、风险度低，但早期的市场收益由于用药人群的限制可能受到影响。,第四节 人体生物利用度和生物等效性,生物利用度(bioavailaility，BA) BA是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。通过在不同时间点采集血样，测量循环中活性化合物或其活性代谢物的含量来获得系统暴露量数据。,生物利用度数
9、据既反映了活性化合物从制剂中释放的过程，也反映其释放之后进入循环系统前的代谢作用，是一系列作用后的结果。,如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。,等效性研究的用途是区别以下两种临床情况： 可处方性(prescribability) ； 可互换性(switchability)。,可处方性 指医生首次开处方给患者时，对该药品一般的性能特征较
10、为清楚，该药已经经过相关临床研究(包括生物等效性研究)验证了其有效性和安全性。,可互换性 是指在治疗过程中，医生要让某一患者从一种药转用另一种药治疗的情况，此时医生可以肯定新用药品的安全性和有效性和被替换药是可比拟的。,基本概念和定义,（一）生物利用度 生物利用度是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。,基本概念和定义,（一）生物利用度 绝对生物利用度是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量(因为静脉制剂的生物利用度通常被认为是100)； 相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较
11、。,基本概念和定义,（二）生物等效性 生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。,基本概念和定义,（二）生物等效性 通常意义上的BE研究是指用BA研究方法以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代方法确实不可行时，目前也有研究者推荐以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但后几种方法的科学性和可行性需要获得充分的论证。,基本概念和定义,（二）生物等效性 1. 药学等效性( pharmaceutical equivalence ) 如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符
12、合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出或吸收速率改变。,基本概念和定义,（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。,基本概念和定义,（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。,基本概念和定义,（二）
13、生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果药物的吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。,基本概念和定义,（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 而含有相同的活性成分，只是活性成分化学形式不同(如某一化合物的盐、酯等)或剂型不同(如片剂和胶囊剂)的药物也可能具有治疗等效性。,基本概念和定义,（二）生物等效性 3. 基本相同药物( essentially similar product ) 如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过
14、证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相同的药物。,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 BA和BE均是评价制剂质量的重要指标 BA强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，同时也提供分布、消除、剂量线性关系等药代动力学信息，间接提供药物渗透性、肠道代谢酶或转运蛋白的影响等信息，是新药研究过程中筛选处方工艺、选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 BA和BE均是评价制剂质量的重要指标 BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断
15、后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 2. BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 a. 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺的合理性，通常需要了解改变上述因素后药剂是否能达到预期的生物利用度；,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 2. BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 b.开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，要通过与原剂型比较的BA或BE研究来确定新剂型的给药剂量；,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 c.
16、在临床试验过程中，可能要通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的临床试验用药品(尤其是用于确定剂量的试验药)和拟上市药品。,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 d. 在仿制生产上市药品时，由于不同厂家的处方工艺不同，可能存在影响制剂生物利用度的因素，故此时可以通过体内生物等效性研究来求证仿制产品与原创药是否具有生物等效性，如等效则可替代原创药使用。,基本概念和定义,（三）生物利用度和生物等效性的区别 BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 e. 新药或仿制药批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现变更时，研究者可以根据产品变化的程度来确定进行下一步的人体BA或BE研究，求证变更后和变更前产品是否具有相同的安全性和有效性。,影响药物生物利用度的因素,（一）药物因素 1. 药物理化性质 （1）药物的溶解度、通透性、溶出速度的影响,影响药物生物利用度的因素,（一）药物因素 1. 药物理化性质 （2）药物的解离度与脂溶性的影响 消化道
