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1、第九章 肝胆疾病的 生物化学诊断 Chemical diagnosis of liver and bile diseases,本章内容概要：,第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常,第一节 肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能,第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查,第二节 肝脏的生物转化作用,第四节 肝病的生物化学代谢紊乱,第六节 肝功能检验项目选择原则与评价,掌握:生物转化的概念、类型及其临床意义；胆红素的种类及相互的区别、黄疸的分类及其实验室鉴别试验；胆汁酸的组成及其检测的临床意义；肝硬化、肝昏迷及肝癌的临床生物化学检测。 熟悉:胆红素代谢过程，胆汁酸的代谢与功能，肝细胞损伤时的代谢改变；乙醇性肝
2、损伤、胆石症的生物化学机制；肝功能的生物化学检测项目选择及应用。 了解：肝硬化、肝昏迷及肝癌的生物化学机制。,本章教学要求：,第一节 肝脏的解剖结构特点 及其生物化学功能,肝脏的解剖结构特点 肝脏的生物化学代谢 肝细胞损伤时的代谢改变,一、肝脏（Liver）解剖结构特点,双重血液供应,腹主动脉的分技肝动脉,氧,门静脉,营养,双重输出管道,肝静脉,代谢降解物,下腔静脉,胆道系统,脂溶性物质及其代谢产物,体外,肝门脉系统,肝脏的组织结构特点,细胞表面丰富的微绒毛 细胞膜通透性高 丰富的线粒体 丰富的内质网、高尔基体 核糖体 丰富的酶类,物质运输基础 物质交换基础 能量保证 合成蛋白质、酶类 物质代
3、谢、生物转化基础,特有的酶：OCT(鸟氨酸氨甲酰基转移酶),1. 代谢功能： 2. 生物转化作用： 3. 合成功能： 4. 造血功能：肝脏在胚胎第812周。 5. 参与激素的灭活： 6. 其他：免疫、解毒、凝血等功能。,二、肝脏生物化学功能,三、肝脏生物化学代谢 （一）蛋白质代谢变化 1.蛋白质的合成：合成除-球蛋白以外的几乎 所有血浆蛋白。 合成： 自身蛋白 血浆蛋白 清蛋白 凝血因子 肝功能受损：清蛋白 水肿、A/G 凝血因子 凝血障碍 胞质、线粒体内酶 血 血液中多种酶活性,2.氨基酸分解代谢 转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基 肝细胞内转氨酶含量高：ALT 急性肝炎：ALT,（二） 糖代谢
4、 维持血糖浓度的恒定 糖原合成 糖原分解 糖异生 肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。 糖耐量曲线异常。,（三）脂代谢 1.消化、吸收 :胆固醇 胆汁酸 肝功能受损：“脂肪泻” 2.合成、运输： （1）合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体 （2）运输：VLDL、HDL 肝功能受损：PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,（四）维生素代谢 （1）吸收： 胆汁酸-脂溶性维生素 （2）转化： 辅酶合成 维生素A原 维生素A 维生素D3 25-OH-D3 胆道阻塞： Vk 出血倾向 肝功能受损: 肝性佝偻病,（五）激素代谢 激素的灭活作用 肝功能受损： 皮肤蜘蛛痣 肝掌 面部色素沉着 低血糖
5、,第二节 肝脏的生物转化作用,生物转化的概述 致癌物质的生物转化 药物的生物转化,【定义】 既不能构成组织细胞的成分，又不能氧化供能的物质。 环境中摄入：药物、毒物、致癌物、食品添加 剂、环境污染物等； 体内代谢生成：激素、神经递质、氨、胆红素、 胺类化合物等。 【性质】 多是有机物，水溶性低，难于排出。 非营养物质代谢废物,非营养物质,一、生物转化的概述,（一）概念,机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性（或水溶性），使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过程称为生物转化（biotransformation）。,部位：肝、肾、肺、胃肠道、皮肤、神经 及胎盘等组织。 亚细胞定
6、位：微粒体、线粒体、胞液。,(1)氧化反应(oxidation reaction),RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,加单氧酶系,加单氧酶系组成：Cyt P450、NADPH+H+、 NADPH -细胞色素 P450还原酶。,a.加单氧酶系：依赖P450 又称混合功能氧化酶/羟化酶，能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水。 产物：羟化物或环氧化物 (水溶性)。,1. 第一相反应,（mixed function oxidase）,举例：,b. 醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）,alcohol dehydrogenase, ADH aldehyde
7、dehydrogenase, ALDH,(2) 还原反应(reduction reaction)：,硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 二者均为黄素蛋白酶类，由NADPH供氢，还原产物为相应胺类。,(3) 水解反应(hydrolysis reaction)： 酯酶 催化水解反应的酶 酰胺酶 （胞液、微粒体） 糖苷酶 如普鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活。,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物 或激素均可发生结合反应。 结合基团：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、 乙酰基、甲基、水等物质或基团 。 场所：微粒体、胞液和线粒体内。 酶
8、：转移酶（如：葡萄糖醛酸基转移酶，UDP- glucuronyl transferases，UGT）。 重要结合基团的直接供体： UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） PAPS（3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸）,2. 第二相反应-结合反应,（conjugation reaction),(1) 葡糖醛酸结合反应：（此类反应最普遍） 葡糖醛酸供体：UDPGA(尿苷二磷酸-葡糖醛酸),UDPG +H2O+2NAD+ UDPGA+2NADH+2H+,2、硫酸结合反应： （1）反应部位：肝（胞液） （2）硫酸供体：PAPS （3磷酸腺苷-5磷酸硫酸) （3）结合物质：醇、酚、芳香族胺类 （4）结合方式：生成硫
9、酸酯化合物,3磷酸腺苷-5磷酸硫酸（PAPS）,（三）生物转化的特点,连续性 多样性 解毒和致毒的双重性,二 、致癌物质的生物转化,致癌物质 1.人工合成: 芳香类化合物：苯并芘(烃类)，二甲基氨基偶氮苯(偶氮类，奶油黄)。 杂环化合物：1-氧-4-硝基喹啉 脂肪族化合物：芥子气 有机卤化物及无机物：666及砷化物 亚硝基化合物：二乙基亚硝胺及亚硝酸盐类,2.微生物产生：黄曲霉素B1最强(真菌毒素) 3.植物中：苏铁苷、香樟素 4.食物加热中产生：谷氨酸加热Glu-p-2 5.肠道菌作用产生：如胺类与亚硝酸盐亚硝胺类,代谢转变： 许多致癌物在体内需经过转化而转变为活化型的致癌物（含亲电子基团）
10、，再以DNA、RNA和蛋白质（含亲核基团）为靶分子，使基因产生突变、基因表达紊乱，表型异常，细胞形态及生物活性改变，导致细胞癌变。,返回,某些致癌物的生物转化及致癌作用,药物（毒物）在人体内的分布情况,区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）,血浆 4.5 3 333 总细胞外液 20 14 71 总体液 55 38 26 组织结合 - - 025,三、药物的生物转化,1. 药物代谢的部位 肝脏：微粒体 滑面内质网 线粒体 肝外部位：肠、肾、脑 等,2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药
11、物经生物转化的结局： 药理活性消失； 药理活性不变； 代谢活化或毒性化，产生毒性代谢物。,药物经生物转化引起药理活性的变化,药物引起肝损伤的类型,第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常,胆红素代谢及其异常 胆汁酸代谢及其异常,主要内容：,一、胆红素(bilirubin)及其异常,1. 胆红素的来源,（一） 胆红素(bilirubin)的生成与转运,胆红素 (bilirubin),1）衰老红细胞破坏、降解,2）无效红细胞生成,3）其他含血红素辅基的蛋白质分解,分流胆红素 （20%）,主流胆红素 （80%）,红细胞,血红蛋白Hb,氨基酸代谢,血红素,珠蛋白,网状内皮系统,2. 胆红素的生成 场所：网状
12、内皮系统 血红素 胆绿素（蓝）,血红素加氧酶系（微粒体）,CO,Fe2+,胆绿素还原酶 （胞液）,NADPH+H+,NADP+,胆红素（橙红） (bilirubin),（红）,胆红素的性质 胆红素为橙红色， 脂溶性强，极性弱， 极易自由透过生物膜， 毒性较高。,竞争结合剂,意 义,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式,胆红素1-球蛋白,胆红素清蛋白复合体,增加胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用,未结合胆红素(UCB） 间接胆红素 Indirect bilirubin,3. 胆红素的运输,4. 胆红素在肝细胞中的代谢 过程：摄取、结合 转化 排泄 （1）摄取
13、、结合,清蛋白,载体 蛋白,胆红素-Y蛋白,胆红素-Z蛋白,胆红素-清蛋白,受体蛋白,胆红素摄取的 有效性取决于,肝细胞膜上特异的受体蛋白,肝细胞内载体蛋白,（次要）,（2）转化（滑面内质网）,UDPGA,UDP,UGT,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素 bilirubin,结合胆红素（CB） 直接胆红素 Direct bilirubin,意义：即起到解毒作用，又可使其从胆汁中排出。,（3） 排泄 结合胆红素 胆汁 肠道 （CB） （毛细胆管）,5.胆红素在肠中的变化及胆素原的肠肝循环,8090%,胆素 （粪排）,1020%,门V,肝,体循环,肾 （尿胆素原）,尿胆素 （尿排）,胆汁,5%,结合胆红素
14、 （CB）,细菌 -葡萄糖醛酸苷酶,GA,未结合胆红素 （UCB）,细菌（还原）,中胆素原 粪胆素原 尿胆素原,肠道,95%,胆红素代谢,结合胆红素与未结合胆红素的定义 未结合胆红素（Unconjugated bilirubin,UCB） 即间接胆红素未经肝细胞转化处理的胆红素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、-胆红素；具亲脂疏水的性质。 结合胆红素（ Conjugated bilirubin,CB） 即直接胆红素在肝细胞内经过生物转化与葡萄糖醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。,胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素 血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素,结合胆红素与未结合胆红素的区别,未结合胆红素,结合胆红素,别名,间接胆红素,直接胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速、直接反应,溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,细胞毒作用,大,无,（二）胆红素代谢紊乱与黄疸（jaundice）,正常血清： 总胆红素（TB）=未结合胆红素（UCB）+ 少量结合胆红素（CB） 正常值 TB：1.7117.1 mol/L DB：03.42 mol/L,尿液： 胆红素 阴性 胆素原 阳性,粪便： 棕黄色,隐性黄疸 TB： 17.134.2mol/L 显性黄疸 TB： 34.2mol/L,1.黄疸的定义 黄疸（jaundice）
