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1、1,药物制剂处方工艺研究,2,注射剂的安全性,注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）,“齐二药”事件：2006年4月，广州中山大学附属三院65名患者，陆续使用了齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液，部分出现了肾衰竭等严重症状，其中13名患者最终死亡。广东省药品检验所对该注射液进行质量检验。结果显示，齐二药用二甘醇取代丙二醇生产亮菌甲素注射液。,3,注射剂的安全性,生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）,欣弗事件：2006年，国家药品不良反应监
2、测中心共收到涉及安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应事件病例报告81例，涉及10个省份，其中有3例死亡病例报告。调查结果：安徽华源2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。,4,注射剂的安全性,生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）,1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。 专家进行了调查，结果
3、认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。,5,注射剂的安全性,生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）,甲氨喋呤事件：2007年7月至8月之间国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海、北京、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后陆续发生不良反应，涉及该厂两种注射剂（甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷），经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良反应的注射剂进行调查，发现原因是在生产过程中操作人员将长春新碱尾液混入两
4、种注射剂中导致药品被污染，引起上百名白血病患者下肢伤残。,6,注射剂的安全性,生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）,甲氨喋呤事件：,甲氨蝶呤,长春新碱,7,注射剂的安全性,临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（肌肉注射静脉注射；静脉注射鞘内）,8,如何提高注射用药安全性？,处方设计是基础：科学合理，全面深入 制造过程是关键：依法管理，规范生产 合理用药是保障：严格控制，规范使用,9,CTD格式申报资料组成（药学-制剂部分）,1,2,3,药物制剂研究相关法规,化学药品注射剂处方工艺研究,主要内容,10,CTD格式申报
5、资料组成 （药学-制剂部分）,第一部分,11,“CTD格式申报资料撰写要求”确立和巩固了系统的药品质量控制理念,药品质量控制体系,原辅料控制 包材控制,生产过程 控制,终产品 控制,工艺 参数,环境 控制,过程 检测,中间体 控制,12,3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性,CTD格式
6、申报资料组成（药学-制剂部分）,13,3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 （3）主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证的评价 3.2.P.4 原辅料的控制,CTD格式申报资料组成（药学-制剂部分）,14,药物制剂研究相关法规,第二部分,15,(二)相关法规,药品注册管理办法（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺
7、及验证资料。,16,(二)相关法规,SFDA发布的指导原则: 化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则,17,(二)相关法规,化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 化学药品注射剂基本技术要求(试行) 多组分生化药注射剂基本技术要求(试行) 药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）2005.7.13,18,国外技术指导原则的翻译和转化,与原料及制备工艺相关 8项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法 无菌工
8、艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则,19,国外技术指导原则的翻译和转化,与制剂相关 3项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则,20,(二)相关法规,临床药理学方面的指导原则 15项 临床研究进程中相关的指导原则 20项 不同治疗领域的指导原则 44项 审评质量管理规范 2 项 管理程序 3项,21,中国药品注册通用技术文件,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号） 2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料
9、撰写要求 （国食药监注2010387号）,22,化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求,第三部分,23,主要内容,1,24,剂型的选择和设计考虑的因素,剂型选择合理性和必要性,临床治疗的需要,药物的理化性质和生物学性质,制剂工业化生产的可行性及生产成本,临床用药的顺应性,25,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 药物的理化性质、稳定性和生物学特性 理化性质：溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等 例如：氟康唑、替硝唑 粉针剂（为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法） 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人
10、体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。,26,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 药物的理化性质、稳定性和生物学特性 理化性质：溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等 例如：辅酶Q10粉针剂（为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法） 因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液 。 临床使用时需采
11、用特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体,27,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 药物的理化性质、稳定性和生物学特性 稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性； 例如：一些头孢类的抗生素稳定性差，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。,28,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 药物的理化性质、稳定性和生物学特性 生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等； 例如：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；,29,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 药物的理化性质、稳定性和生物学特性 生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等； 例如：
12、局部用药局部起效 如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。 常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等 。 如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。,30,剂型选择合理性和必要性,一、考虑因素 临床治疗的需要 需快速起效的药物可考虑注射剂; 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产品，尽量不选择静脉给药； 例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物
13、，通常应选择注射剂型； 心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂；,31,剂型选择合理性和必要性,临床用药的顺应性 医生用药的方便性 患者使用的顺就性 制剂工业化生产的可行性及生产成本等；,一、考虑因素,32,剂型选择合理性和必要性,长期用药的药物，不宜首选注射剂； 浓度依赖型细胞毒抗肿瘤药物，注射途径更为合适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道反应；临床上多为联合用药）,33,剂型选择合理性和必要性,二、注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性 选择最优剂型,34,剂型选择合理性和必要性,三、无菌保证水平的具
14、体考虑 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F08），并保证SAL（无菌保证值）10-6 大，小容量注射剂 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺(F08）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型 粉针剂或部分小容量注射剂,35,剂型选择合理性和必要性,部分止吐药 耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂 粉针剂 盐酸伊立替康 无法耐受F08终端灭菌条件， 采用过滤除菌+无菌灌装 大容量注射剂,36,剂型选择合理性和必要性,对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全
15、性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势；,37,规格的合理性和必要性,（一）创新性药物 根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订； 工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）,38,规格的合理性和必要性,（二）非创新性药物 原则上参考已上市规格；（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外）。 新增规格： 应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。,39,规格的合理性和必要性,所选规格一般应为常规规格（大容量：50ml、100ml、250m
16、l、500ml；小容量：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml） 所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理 对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。,40,小结：评价原则,剂型合理性评价： 临床开发的必需性 权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型 规格合理性评价： 临床用药的合理性 临床用药的方便性,41,主要内容,1,42,处方设计,处方筛选和优化,处方调整与确定,原辅料的考察,注射剂处方及工艺研究的基本技术要求,43,原料药质量控制,创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注： 申报临床： 关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。 用于制备临床研究用样品的原料药
