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1、病 历 摘 要 1,患者：女，30岁，2000年无明显诱因出现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因出现发热、体温波动在37.440，伴有脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。,病 历 摘 要 2,患者：女，44岁，反复发作、进行多关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易疲劳； 体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜炎、皮下结节； X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。,第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity & Autoimmune Disease),第一节 概述 第
2、二节 自身免疫病的发病机制 第三节 自身免疫病的免疫病理 第四节 临床典型自身免疫病 第五节 自身免疫病诊治原则,第一节 概 述,(一)基本概念,自身免疫（autoimmunity） 是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。 自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。 自身抗体与自身反应性T细胞 针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体和效应T细胞.,（二）自身免疫的生理意义,维持机体生理自稳作用：通过清除受损 伤组织及其分解产物。 免疫调节作用：独特型网络，MHC的限 制性。,（三）自身免疫病的共同特征,1、病程迁延，发作与缓解交
3、替 2、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞 3、自身免疫造成的损伤或功能障碍 4、免疫抑制剂治疗有一定疗效 5、女性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向 6、可制造动物模型，也可被动转移,1 按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性 2 原发或继发性自身免疫病 3 按病程分类：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性,（三）自身免疫病的分类,第二节 自身免疫病的发病机制,抗原改变 激活免疫活性细胞 对自身抗原产生应答 自身免疫病 免疫系统的异常改变 免疫系统选择性识别自身抗原 对自身抗原产生应答 自身免疫病,自身抗原性质的改变 分子模拟 隐蔽抗原的释放,（一）抗原方面的因素,1、自身Ag
4、性质的改变：感染、辐射、药物,（A）正常 （B）交叉反应 旁路激活,（C）加入药物 抗原性质改变 旁路激活,（2）,A 族链球菌胞壁/胞膜Ag 人肾小球基底膜 心瓣膜 大肠杆菌 O14 结肠粘膜 热休克蛋白（ HSP），是存在一切生物细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各种病原体）的HSP与人HSP有很大的相似性，感染诱导自身免疫病。,2、分子模拟,3. 隐蔽抗原的释放 外伤引起交感性眼炎:受伤眼发病在先，经半个月到一月后另一眼也发病。 发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放 致敏T细胞，经增殖扩散 对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击,（二）机体免疫功能的异常,1、MHC-II类分子异常表达,某些自身免
5、疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具有向Th细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身免疫病的发生。 提呈自身抗原 自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病,2、调节性T细胞亚群异常,* CD4+CD25+调节性T细胞异常 * CD8+CD28-调节性T细胞异常 * Tr1、Th3调节性T细胞异常 * NKT细胞异常 调节性T细胞异常 不能有效抑制自身反应性T细胞 自身免疫病 如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加剧糖尿病等。,Th1和Th2细胞功能失衡,* Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS） * Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病
6、（SLE）,3、协同刺激分子异常表达,B7分子异常表达 提供活化信号2 自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病 CTLA-4分子异常表达 不能抑制活化信号2 自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病,4、多克隆刺激剂的旁路激活 * 超抗原自身反应性T细胞活化 * TI抗原自身反应性B细胞活化,超抗原激活T细胞示意图,5、表位扩展（epitope spreading）,优势表位（dominant epitope）：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位。 隐蔽表位(cryptic epitope)：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。 表位扩展：免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可对隐蔽抗原表位相继
7、发生免疫应答。,SLE发生中的表位扩展示意图,6、免疫忽视的打破,免疫忽视（immunological ignorance）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。 多克隆刺激剂进入、协同刺激因子和细胞因子水平异常表达 打破免疫忽视 引发自身免疫病,7、细胞凋亡途径异常 Fas/FasL表达异常 * 表达过少 AICD机制障碍 自身反应性T细胞清除障碍 自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞 （如胰岛细胞） 自身免疫病 如：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。,AICD机制抑制T细胞过度活化,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡,活化的CTL表达F
8、asL,Fas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡,（三）遗传因素,机体对特定自身抗原能否产生应答及应答的强度受MHC遗传调控； 许多基因编码的免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡。 * Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、 C1、C2、C4,遗传因素-家族史倾向,一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%） 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5 糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素,HLA型别与自身免疫病的关系,HLA-B27强直性脊椎炎 90%# HLA-DR4类风湿
9、关节炎 HLA DR5慢性甲状腺炎 HLA-DR3重症肌无力,晚期强直性脊椎炎患者,（三）其他因素,1、年龄 2、性别 3、神经-内分泌因素,第三节 自身免疫病的免疫病理,自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致： 自身抗体介导的组织损伤； 免疫复合物介导的组织损伤； 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞细胞 及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；,自身免疫病患者体内主要自身抗体,抗核抗体（ANA） 抗变性IgG、抗体 （类风湿因子，RF） 抗磷脂抗体（APL抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC）,第四节 临床典型自身免疫病,（一）类风湿关节 （二）系统性红斑狼疮 （三）重症
10、肌无力 （四）Graves 病 （五）多发性硬化,类风湿关节 Rheumatoid arthritis, RA,* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。 *基本病理改变是滑膜炎，常导致进行性关节破坏、畸形。,RA 患者手指关节实质性损伤,与发病有关的主要因素,遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43%（正常14%） 感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体 内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力,RA患者主要免疫学异常,1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产 生多种自身抗体-RF 2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T细胞,以CD4+T细胞为主 3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-
11、,类风湿性关节损伤,关节软骨,滑液与 滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨 受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮(SLE) Systemic lupus erythematosus,主要特征： 全身多系统受累，产生多种自身抗体.,SLE 患者,病因未明，系多种因素共同作用的结果： （遗传、性激素、感染、环境）。,发病机制,# B细胞功能亢进：血清中出现大量自身抗体，Ag-AbIC参与组织损伤 # T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能缺陷。NK细胞毒、IL-4、IL-6,SLE患者血清中常见自身抗体,重症肌无力的发病机制,Graves病的发病机制,多发性硬化和实验变态性脑炎,血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L） 血清中有高效价的自身抗体 组织损伤部位有Ig沉积 病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润 对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反应 有其他自身免疫病同时存在,五、自身免疫病的诊治原则,自身免疫病的诊断指标：,五、自身免疫病的诊治原则,消除诱因：预防和控制病原体的感染 免疫抑制疗法：特异性与非特异性 抗炎疗法 替代治疗 免疫调节治疗 *口服自身抗原诱导耐受 *造血干细胞移植,
