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1、肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, HFRS 流行性出血热 Epidemic Hemorrhagic Fever, EHF,北京大学第一医院 陆海英,一 、 概 述 命名：是由汉坦病毒引起的一种急性传染病,属 于病毒性出血热中有肾损害者。鼠为其 主要传染源，属于自然疫源性疾病。 基本病理变化：全身小血管、毛细血管损害 主要临床表现：发热、充血出血、肾脏损害 五期临床经过： 发热期、低血压休克期、少尿期(oliguria stage) 、多尿期和恢复期。,二、病原学,肾综合征出血热病毒（HFRSV） 属于布尼亚病毒科（Bunyavirid
2、ae） 汉坦病毒属（Hantavirus genus） 统称汉坦病毒（Hantaviruses, HV） 为负性单链RNA病毒。,病原学-病毒形态结构,电镜下一般为圆球形，直径78210nm，平均122nm。,病毒分型 目前至少有十三个血清型,公认的有以下五型： （一）第1型 汉滩病毒型，由黑线姬鼠携带,主要在亚洲、 东欧流行。其引起的临床表现多为重型。 (二) 第2型 汉城病毒型，全球分布,由家鼠及实验室大白 鼠携带。临床表现多为轻、中型。 (三) 第3型 普马拉病毒型，主要在欧洲,由欧洲棕背鼠携 带。临床表现多为轻型。 (四) 第4型 希望山病毒型，由美国田鼠体内分离出,目前 尚未发现此型
3、病毒引起的病人。 (五) 第5型辛诺柏病毒型，主要在美洲,引起以成人呼吸 窘迫综合征为主要临床表现,称为“汉坦病毒肺综合 征出血热”，病死率很高(50%70%),由鹿鼠携带。 我国目前只发现第1、2型感染。,三、流行病学,本病在全世界广泛流行,1990年报告有31个国家流行本病,1993年美国亦发现本病,故欧、亚、美及非洲四大洲均有本病发生及流行,而成为世界公共卫生问题。我国发病率高,占亚洲发病数的98%,除青海和新疆外,其它地区均有本病发生。北京亦列为疫区。,流行病学- 传染源和宿主动物,主要传染源是感染汉坦病毒的啮齿动物 (Rodent)类,其中以黑线姬鼠、褐家鼠及大林姬鼠等最多见。 哺乳
4、动物(Mammal)： 猫，家兔，家猪，猫头鹰 带病毒的动物可经粪、尿及唾液排病毒,尿排病毒时间可长达一年。病人病程早期亦可携带病毒,但人传播本病极少。,褐家鼠和 黑线姬鼠,流行病学- 传播途经,传播类别 种类 传播方式 动物源性 伤口传播 与宿主动物及其排泄物、分泌物接触， 病毒污染皮肤或黏膜经伤口感染。 呼吸道传播 气溶胶 消化道传播 食入被宿主动物排泄物及分泌物 污染的食物而感染 螨媒传播 革螨传播 通过革螨叮咬 恙螨传播 通过恙螨幼虫叮咬 垂直 患病孕妇 经胎盘传播 带病毒鼠 经胎盘传播 带病毒蹒类 经卵传递,流行病学- 易感人群,人群普遍易感,本病隐性感染率低,野鼠型为1%4%,家鼠
5、型为5%16%。 以青壮年为主 男性多于女性 成人多于儿童 农村多于城市,流行病学- 感染后免疫,本病病后可获得稳固而持久的免疫，极少见到二次感染发病的报告。 病后抗体持续时间长短不一。短者不到一年，长达36年以上。 姬鼠型比家鼠型HV IgG抗体持续的时间长；重型病例比轻型病例抗体持续的时间长。 HV IgG病后两天即可出现，其抗体滴度两周左右达高峰,一年之内多数患者的抗体皆能维持在较高水平。 HV IgM发病即可出现,一般能持续半年之久。,流行病学- 流行特征,地区分布：海拔500m以下的平原和丘陵地带。季风气候区，喜湿动物地理区。 周期性：35年一次流行高峰（野鼠传播）。 季节分布：一年
6、四季均可发病，春峰(57月)，冬峰(111月),家鼠传播者35月为高峰 。,流行病学-中国HFRS季节分布,疫区分型,按宿主动物种类的不同而分以下类型： 1姬鼠型疫区: 由黑线姬鼠及大林姬鼠传 播,主要发生在农村及林区。 2家鼠型疫区: 由家鼠传播,主要发生在近 郊农村及城市。 3混合型疫区:上二型同时存在。 4 鼠平型:由欧洲棕背平传播,我国无此型。,流行病学-全国不同年代HFRS的 发病率和病死率(1950-1999),年代 病例数 发病率( /10万) 死亡数 病死率(%) 1950-59 3 568 0.05 297 8.32 1960-69 23 764 0.33 3 587 15.
7、09 1970-79 143 949 1.56 12 471 8.66 1980-89 696 074 6.74 22 876 3.29 1990-99 486 235 4.11 7156 1.47 总计 1 353 590 46 387 3.43,四、HFRS的发病机理,病毒致病作用 免疫介导的病理损害: 型变态反应是血管及肾脏等器官损害的重要因素.其它:II型, I型等. 细胞因子等:补体激活,释放过敏因子,血管活性物质等;病毒激活单核-巨噬细胞释放IL-I, TNF,五、HFRS的病理生理,（一）水肿(edema)发生机理 组织液的生成和回流失衡 小血管和毛细血管通透性增高 血浆胶体渗透
8、压降低 肾功能障碍 肺水肿 脑水肿,（二）出血(hemorrhage)发生机理,小血管损害 血小板减少和功能障碍 凝血机制异常：补体激活，激活凝血、纤溶、 激肽系统，血管渗透性增加，微循 环障碍，DIC 尿毒症 肝脏损害,（三）肾脏损害(renal damage)发生机理,肾血流障碍 肾小球免疫性损害 肾间质水肿 肾小管缺血坏死 肾小管机械性阻塞 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone-system RAAS)激活，造成的水钠贮留及肾血管收缩。,（四）低血压休克发生机理,原发性低血压休克：病程37天 (primary shock) 低血容量
9、 微循环障碍 DIC 继发性休克： 大出血 (secondary shock) 水盐失蘅 继发感染,水电解质代谢障碍发生机理,脱水 水潴留 血钠 低钠血症 高钠血症 血钾 低钾血症 高钾血症,酸硷平衡紊乱发生机理,酸中毒(acidosis) 硷中毒(alkalosis),六、HFRS的病理,其基本病变是全身小血管的广泛损伤,并可伴有多数脏器病变,血管内皮细胞变性、坏死、肿胀及血管不规则收缩和舒张,管腔内微血栓形成,伴有多数脏器损伤,但多属于非特异性变化,在形态学上具有特征性病变的有：肾脏广泛病变、右心房内膜下广泛出血、脑垂体前叶肿大,充血、出血和凝固性坏死。,肠道,脑及脑垂体,七、临床分期与表
10、现,潜伏期714天(445天),（一）临床分期及表现：,典型病例可有如下五期经过,重症病例可有二或三期重叠,轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过。,（1）发热期(fever stage)：起病第13日。,1.发热及中毒症状 起病急剧,体温多在3940,为稽留热或弛张热,热程多在37天,个别可在十天以上,体温高病程长者病情重。伴全身疼痛,尤以头痛、腰痛、眼眶痛(三痛征)最著,此与局部充血、水肿有关。其他毒血症症状。 2.血管病变 有出血、充血及渗出性水肿。 3.肾损害 肾损害及蛋白尿（第2日） 。,(2)低血压休克期(hypotension shock)：,多发生在第46病日,多在热退或发热末
11、期出现血压下降,轻型可越过此期。开始血压下降时四肢尚温暖,随着病情发展继之出现面色苍白、四肢厥冷、紫绀、脉搏细弱甚至触不到,尿量减少。并可因脑供血不全而出现谵妄、烦躁甚至神志不清。此期持续25天。并可出现各种并发症 。,(3) 少尿期(oliguria stage)：,多发生在第58病日,轻型可越过此期, 多与 休克期同时存在。须与肾前性 少尿鉴别。临床表现为少尿（500ML/日）或无尿（urodialysis ,50ML/日）,尿毒症（uremia)及其引起的水、电解质(electrolyte disturbance)和酸硷平衡失调。严重者出现高血容量综合征(hypervolemia syn
12、drome)。本期持续时间长短不一,一般25天。本期可最严重,可因其病重或并发症死亡。,HFRS时功能性少尿和急性肾小管坏死的鉴别,功能性少尿 急性肾小管坏死 尿比重 1.018 600 30 甚至 60 尿尿素(g/L) 1 20 1.8-2.0 2-3 钠排泌分数(FENa)* 2-3 * RFI= / * FENa= 尿钠/血钠/ 100%,（4）多尿期(polyurea stage)：,多出现在第914病日,此期肾小管功能尚未恢复,血尿素氮等贮留物质可引起高渗性利尿作用而引起多尿。此期可分为： 移行期（500ML2000ML） 多尿早期（2000ML3000ML） 多尿后期 此期多存在
13、,而成为本病的重要特征。,（5）恢复期(convalescent stage)：,临床症状、尿量及化验指标逐渐恢复正常,一般须13个月,但肾功能完全恢复则须更长时间。,（二）、临床分型：,按其发热高低、中毒症状轻重和休克及肾损害程度分轻型、中型、重型、危重型及非典型型5型。,临床分型,体温 血压 出血 肾脏损害 轻型 39 正常 轻度 +，无少尿期 中型 3940 低于12kPa 明显 +以上，少尿 重型 40以上 低于9.3kPa 严重 +，少尿5天内或 尿闭2天内 非典型 38 正常 散轻 微量 危重型 难治性休克 重要脏器出血 少尿超过5天或尿闭2天以上，或BUN大于42.84mmol/
14、L 合并心衰肺水肿或ARDS 中枢神经系统并发症 严重继发感染 2、3期重叠,三、并发症-多发生在低血压休克期、 少尿期 及多尿期，是引起本病死亡的重要原因。,1、 腔道出血：大量呕血、便血、咳血、腹腔出血等，可引起继发性休克。 2、中枢神经系统合并症：EHFV侵犯中枢引起的脑炎及脑膜炎；各种原因导致的脑水肿(encephaledema)、高血压脑病(hypertensive encephalopathy)、颅内出血。 3、 肺水肿：成人呼吸窘迫综合症肺间质水肿所致低氧血症，急性呼衰，死亡率67%；心衰性肺水肿-高血容量及心肌损害引起，肺泡内渗出。 4、 其它：肾破裂、继发感染、心肌及肝损害。
15、,七、诊断,1、流行病学资料：在疫区居住或在潜伏期内去过疫区,是否在发病季节发病及是否有鼠接触史。 2、 临床表现：有发热、充血出血及肾损害三主症,典型病例有 发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和 恢复期五期经过,可有期重叠及越期现象,但发热期及多尿期多存在。 上述材料可做为疑似病例的诊断依据。,3、实验室检查,1血象：白细胞在第23病日逐渐升高,可高达1530109/L或更高,早期中性粒细胞增高,以后淋巴细胞增高,并可出现异型淋巴细胞。血小板减少低于100109/L。病程早期因血容量不足血液浓缩，可出现血色素及红细胞增加。 2尿检查：尿外观可见小片状膜样物,系由尿蛋白及脱落的上皮细胞组成。尿蛋白多在(+)(+)，显嶶镜下可见管型、红细胞及巨大 融合细胞 ,其内可检出病毒抗原。 3血生化检查
