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1、围术期脑保护进展,中南大学湘雅医院 郭曲练,在外科手术和麻醉过程中发生的脑缺血/缺氧损伤会导致病人残疾甚至死亡。 脑保护和脑复苏一直是人们致力于解决临床上遇到的这类难题。 目前很少有在人体上进行药物干预的实验能够证明在脑保护方面的有效性。 脑缺血模型中发现麻醉能有效改善脑缺血所造成的损伤。结果预示着临床脑保护将会有所突破。,脑缺血的病理生理学,脑缺血分为全脑性脑缺血和局灶性脑缺血 全脑性脑缺血以脑血流的整体减少为特征（例如心搏骤停），神经损伤迅速发生。缺血时间越长复苏越困难。 局灶性脑缺血以脑内主要血管堵塞为特征（例如中风），由动脉末梢供给的脑组织区域迅速死亡，被称为核心区（缺血半影区）。,脑
2、缺血常引发脑水肿 在血脑屏障完好的情况下发生这种神经元肿胀称为细胞毒性脑水肿 血脑屏障破坏使得血浆蛋白进入脑实质加重了脑水肿，称为血管源性脑水肿 导致颅内压显著增高,正常脑CT,头MRI,神经元坏死制造ATP的能力遭受重大损害，导致神经元迅速死亡，称为坏死。以细胞水肿、核固缩、核碎裂为特征。 神经元凋亡可以在缺血损伤进程较早的时期发生，也可以解释在缺血发生数周之后。凋亡的病理学特征为：染色体浓缩、细胞皱缩、胞膜出泡和凋亡小体的形成。 凋亡与坏死的最根本区别 在于前者并不伴有炎症反 应，而后者以炎症为显著 特征。,海马CA2-3区神经细胞原位凋亡,神经细胞 坏死,脑缺血的主要病理生理机制,兴奋性
3、递质的毒性损伤 组织酸中毒 半梗死区除极化 神经细胞凋亡 由nNOS和iNOS所产生的NO加重了 缺血损伤 炎性反应,麻醉药的脑保护作用,吸入麻醉药在神经保护方面经过30多年的观察已经得到重视，但仍然没有人体实验结果去指导临床，动物实验表明：吸入麻醉药能提供广泛的脑保护作用，并且剂量也是我们临床上的常用剂量，高浓度的吸入麻醉药会适得其反，产生损害作用，吸入麻醉药即能对局灶性脑缺血又能对全脑缺血起到保护作用，相对来说全脑缺血的保护时间较短，局灶性脑缺血保护作用则持续存在。 常用的吸入麻醉药包括：七氟醚、异氟醚、地氟醚、氙,异氟醚预处理： Preconditioning with isoflura
4、ne produces dose-dependent neuroprotection via activation of adenosine triphosphate-regulated potassium channels after focal cerebral ischemia in rats. 实验内容：实验1：把40只大鼠随机分为4组：对照组给予100%氧1h/d，连续5天，而异氟醚组则接受0.75%, 1.5%, or 2.25% 异氟醚1 h/d ，连续5天。.实验2：36只大鼠随机分为4组：对照组给予100%氧1h/d，连续5天；异氟醚组接受2%的异氟醚+98%的氧，1 h/d
5、 ，连续5天；异氟醚+格列本脲组：接受格列本脲5 mg/kg 腹腔内注射后予2%的异氟醚+98%的氧，1 h/d ，连续5天；格列本脲组：接受格列本脲5 mg/kg 腹腔内注射，每天一次，连续5天。在最后一次预处理的24小时后，予大脑中动脉阻塞2小时。24小时后进行神经功能评分，计算梗死面积。 结果：1.5%和2.25%异丙酚组的神经功能评分和梗死面积要小于对照组（P0.05）。而且2.25%异丙酚组梗死面积较1.5%异氟醚组要小（P0.05）。异氟醚组的神经功能评分和梗死面积要小于对照组和异氟醚+格列本脲组（P0.05）。对照组，异氟醚+格列本脲组，格列本脲组之间并没有发现统计学差异。实验说
6、明了，反复给予异氟醚处理会产生缺血耐受，并呈现出剂量-反应依赖性。格列本脲是KATP通道抑制剂，它能废除异氟醚介导的脑缺血耐受。 结论：异氟醚预处理能产生脑缺血耐受效应。在大鼠的大脑中动脉阻塞模型中，能表现出剂量依赖性。由异氟醚预处理介导的脑缺血耐受与KATP通道的激活关系密切。 2003年1月，熊利泽等在Anesth Analg.杂志,异氟醚,异氟醚,异氟醚能延迟和改善损伤，作用能持续到受伤后7天，而且组织病理学和神经功能检测也支持以上观点。在脑缺血不是很严重，异氟醚的浓度较低，受伤后给药的间隔时间较短时，保护作用比较明显。 异氟醚无论在脑缺血还是其它损伤中，都具有保护作用。异氟醚在损伤后的
7、5小时到14天，减少氧糖剥夺导致的损伤，降低AMPA、降低MNDA的兴奋性，防止神经细胞死亡的变性。,七氟醚,Downstream signaling of reactive oxygen species, Protein kinase C epsilon mediate delayed neuroprotection induced by sevoflurane following cerebral ischemia/reperfusion injury in rats 目的：探讨七氟醚延迟性预处理减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用和对PKC-,转位激活的影响以及与活性氧（ROS）生成的
8、关系。 结果：与I/R组相比，七氟醚能明显改善缺血后的神经功能，减小脑梗死面积，而发挥延迟性脑保护作用（P0.05）。I/R组，MPG+Sevo组，MPG组之间脑梗死容积以及神经功能评分差异无统计学意义（P0.05）。此外，与I/R组相比，七氟醚显著促进PKC-，而非PKC-的膜转位激活，且仅发生于再灌注后6 h（P0.05），七氟醚的此效应同样可以被ROS清除剂2-MPG所废止。 结论：活性氧介导七氟醚对局灶性脑缺血再灌注损伤的延迟性保护作用，其机制可能与调控PKC-转位激活有关。 Zhi Ye1, Qulian Guo1, E Wang1, Yundan Pan1, Qing Li 2,
9、Honghao Zhou2, 中国神经再生杂志（英文版）2009年第4期,七氟醚,七氟醚无论在局灶性或全脑缺血中都能发挥保护作用。此外，对进行了OGD的皮质纹状体脑片予以七氟醚处理，在损伤后的短期（72-96小时）和长期(-28天）都表现出了保护效应。七氟醚的最后剂量范围，脑损伤额程度，以及组织学和神经功能的改善是否长期存在值得进一步研究。 在缺血或再灌前 15分钟或24小时进行七氟醚处理，都能减少神经的损伤，增加神经功能的恢复，并呈现出剂量依赖性。,氙,The neuroprotective effect of xenon administration during transient mi
10、ddle cerebral artery occlusion in mice. 实验内容：C57BL/6小鼠给予60分钟大脑中动脉阻塞处理后随机分为3组：70%氙 + 30% 氧, 70% N2O + 30% O2, or 35%氙 + 35% N2O + 30% O2.。24小时后，进行神经功能评分和计算梗死面积。实验发现；70%氙 + 30% 氧组能明显改善神经功能评分，总的梗死面积也较另外两组有所减少。 结论：在短暂的局灶性脑缺血中，氙能改善神经功能评分和组织学病变。 2003年10月Homi HM等人在Anesthesiology杂志 氙能通过非竞争性拮抗谷氨酸NMDA亚基发挥麻醉效应
11、, 氙具有神经保护效应.在离体的NMDA的毒性和氧糖剥夺的模型中发现氙能明显减少损伤面积,氙能降低脑梗死面积,能改善神经功能评分,能发挥组织学上的保护作用。,异丙酚,Propofol anesthesia compared to awake reduces infarct size in rats. 实验内容：对清醒的Wistar大鼠脑内局灶性注射具有血管收缩作用的内皮素，造成脑缺血。在我们进行这项操作的前4天，我们先给我们要注射内皮素的位置置管。实验当天，我们注射内皮素（6.0pmol/3microl）进入纹状体。在完成内皮素注射后，立即给予异丙酚（25mg/kg.h）或英脱利匹特（对照组）
12、持续注射4小时。实验还设计了一个延迟组，即在内皮素注射1个小时后再予异丙酚（25/15mg/kg.h）持续注射4小时。3天后，处死动物，取脑切片，染色。 结论：异丙酚组相对于对照组（3.40+/-0.53mm3）能显著减少梗死面 积 ，具有即时或延迟性神经保护作用。 2002.3月Gelb AW,Bayona NA Anesthesiology杂志,利多卡因：,Continuous lidocaine infusion and focal feline cerebral ischemia. 实验内容：实验选择了20只猫，对它们进行了大脑中动脉阻塞3小时，在进行再灌注。这些猫被随机分为两组，一组
13、接受了利多卡因2mg/kg的连续注射，另一组给予相同容量的生理盐水作为对照。我们检测了实验全过程的诱发电位，对照组在阻塞期间的一些时候，诱发电位会完全消失（P点的差异会小于0.001）。利多卡因组皮层电波的平均振幅比对照组的要高（P小于0.05）。利多卡因组相对于对照组表现为梗死面积减少。还发现利多卡因组的梗死区和梗死周边区域的脑血流量相对于对照组会有所减少。 结论：利多卡因对神经的保护机制可能是由于因为其对缺血区的脑血流量的调节作用。 1990.1月，Shokunbi等在Stroke.杂志上发表,预处理与脑保护,缺血预处理： Ischemic tolerance phenomenon fou
14、nd in the brain. 实验内容：通过阻塞沙土鼠两侧的颈总动脉5分钟来造成脑缺血，它会导致海马CA1区神经元细胞迟发性的死亡。不严重的2分钟的缺血仅仅会造成高能磷酸化合物的消耗，扰乱蛋白合成，并不会引起神经元坏死，因此被作为缺血处理。在5分钟缺血的前1或2天给予一次2分钟的缺血处理只能表现出部分的抑制迟发性神经元死亡的保护效应，但是在5分钟缺血前两天给予2次2分钟的缺血处理，期间间隔1天，能表现出对神经元死亡的强烈抑制作用。 结论：这种由缺血应激介导的缺血耐受现象是十分重要的，可能会为研究缺血神经元损伤的病理生理学机制提供一条新的思路。 1990年9月，Kitagawa K等人在Br
15、ain Res上发表,药物预处理 缺血预处理 缺氧预处理 高温、低温预处理 脂多糖（LPS）预处理 皮层传播抑制预处理,低温与脑保护,低温是有利于减少缺血损伤的方法之一。 深低温（25）一般用于高危手术病人，防止脑的缺血损伤。 浅到中等低温（28-34）能提供相类似的神经功能保护作用，而且副作用也很少。大量的实验室一直致力于浅低温的脑缺血 保护研究。,总的来说，无论脑组织冷却到33或28，都能发挥保护作用。如果降温能持续至少一个小时而且是在损伤后的3小时内给予的，那么保护效应基本是一致的。 在缺血的全程或再灌注的早期给予低体温治疗，能提供长期的神经保护作用；但是如果仅仅是在再灌注的阶段给予低体
16、温处理，那么神经保护作用则是短暂的。 在全脑缺血模型中给予低体温32-33之间维持24小时，可以发现能达到长期的保护效应（6个月）。如果低体温处理推迟6小时给予，但是持续48小时，同样也能观察到保护作用。 关于对没有再灌注的缺血低体温是否也具有保护性这个问题还存在争议。一些研究认为缺乏保护性，但是也有研究认为有少量的保护效应。,对新生儿缺氧性脑病的低体温治疗的临床研究也证明了它的有效性。 两个缺血缺氧性脑病的新生儿的多中心随机研究。实验一发现患中度新生儿脑病和ECG异常的足月儿在出生的6小时内给予头部降温72小时（肛温34-35），其保护作用可以持续到出生后18月。另一个实验，患中度新生儿脑病的婴儿给予全身降温到33.5，持续72小时，在18-22月后发现可以减少死亡率和中重度残疾的发生。 但是颅脑外伤的病人并没有从低温中获得明显受益。,低温脑保护机制,降低脑代谢和脑血流。 降低细胞外钾离子浓度的升高，防止细胞内钙离子的聚集，从而减少谷氨酸的释放。 减少活性氧的生存，抑制了金属蛋白酶，保护血脑屏障。
