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1、帕 金 森 病 （ParkinsonDisease),定义,帕金森病（Parkinsons Disease,PD ) 又称震颤麻痹（Paralysis agitans), 是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺 缺乏所致，临床表现以震颤、肌强直、 运动减少和姿势异常为主要特征的锥体 外系（慢性、进行性、变性）性疾病。,运动中枢神经系统结构,1、锥体系力量 2、锥体外系张力 尾状核-壳核（新纹状体）病变：GABA（-氨基丁酸）减少，张力低、运动增多 黑质-纹状体病变：DA（多巴胺）减少，张力高、运动减少 3、前庭小脑系统共济,锥体外系统,锥体外系统是运动系统的一个组成部分，包括锥体系统以外的运动神经
2、核和运动传导束。 由基底神经节(新纹状体尾状核、壳核，旧绞状体苍白球、黑质)和丘脑底核、红核、网状结构等组成。 主要调节肌张力、肌肉的调节运动和平衡。锥体外系统损害，可出现肌张力的改变，不自主多动，如帕金森氏综合征、舞蹈症、舞蹈样手足抽动症和扭转性痉挛等。,多巴胺的概述,多巴胺(Dopamine) (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) 正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称DA。 多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。,运动异常的分类（锥体外系） （Movement Di
3、sorders),1、运动减少 帕金森病 帕金森综合征 2、运动增多 肌张力障碍 舞蹈症 3、其他 肝豆状核变性,帕金森病（帕金森症）的分类 (Parkinsonism),原发性（帕金森病），75-80%（中脑黑质细胞不明原因减少） 继发性（帕金森综合征），8%左右（其它疾病局限地影响基底神经节） 症状性（帕金森病叠加综合征），10-15%（疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节） 遗传变性性,一、原发性 （帕金森病或震颤麻痹）,1、按病程分型：良性型、恶性型 2、按遗传分型：家族型、少年型 3、按症状分型：震颤型、少动强直型、震颤或少动强直痴呆型、震颤或少动强直不伴痴呆型 4、按受累肢
4、体分型：半侧型、全身型 中脑黑质细胞不明原因减少,二、继发性（又称帕金森综合征）,1、感染：脑炎、慢病毒和艾滋病 2、药物：利血平、吩噻嗪类、丁酰苯类、 -甲基多巴、氟桂利嗪类和抗抑郁类等 3、毒物：MPTP、CO、CO2、锰、汞、甲醇、乙醇、 氰化物等,继发性（又称帕金森综合征）,4、血管性 5、脑外伤：拳击 6、脑肿瘤：特别是脑中线肿瘤 7、中脑空洞症：交通性脑积水 8、代谢性：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性 其它疾病局限地影响基底神经节,三、症状性 （又称帕金森病叠加综合征）,1、进行性核上性麻痹 2、Shy-Drager综合征 3、纹状体黑质变性 4、关岛帕金森
5、-痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征 5、皮质纹状体脊髓变性（Jacob-Creutzfeldt 病) 6、Alzheimer病,7、弥 漫 性 Lewy 体 病 8、Pick病 9、侧萎缩症综合征 10、皮质-齿状核-黑质变性 11、正常脑压积水 疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节,四、遗传变性性,1、常染色体显性路易体病 2、Huntington病 3、Wilson病 4、Hallervorden-Spatz病（苍白球色素退性变综合征） 5、橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA）和脊髓小脑黑质变性 6、家族性基底节钙化 7、家族性帕金森病综合征伴周围神经病变 8、神经棘红细胞增多症,帕金森病的病
6、理生化改变,选择性黑质多巴胺神经元丧失（5070）; 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）;与临床症状的严重程度成正比; 路易氏（Lewy）小体：含大量突触核蛋白; 胶质细胞增生; 进行性多巴胺神经元变性和死亡。,帕金森病病理诊断标准 1、黑质致密带色素神经元变性、脱失伴神经胶质细胞增生 2、存在Lewy体,帕金森病-神经生化的不平衡,黑质生成的多巴胺耗竭 神经递质乙酰胆碱相对增多 乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破 上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏,帕金森病-神经生化的失衡,黑质生成的多巴胺对脊髓前角运动神经元起抑制作用 神经递质乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用,流行病学
7、特征,一、 国外流行特点 全世界人口中帕金森病患病率约0.1-0.5% 二、我国PD流行特点 患病率约为35-60 /10万人口， *65岁以上老年人帕金森病患病率约1%，70岁以上高达5%-8%。,病因学特征,一、年龄因素（年龄老化）,1 中老年较常见的中枢神经系统变性疾病，50岁以后发病率逐渐增高。 2 黑质细胞定量分析细胞变性达60%，多巴胺含量减低达80%即可出现帕金森病的临床表现。,二、环境因素（环境毒素）,1 吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）类毒素 2 环境污染：杀虫剂、除草剂、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone) 3 工业、水源污染
8、：空气清新剂、塑料树脂、胶、环氧聚合物树脂、油漆、汽油等等 4 作用在呼吸链的复合体（Complex )：导致神经元死亡 5 不吸烟者PD发病率高(烟碱)(茶多酚预防) 6 感染：病毒感染，但迄今未找到是哪种病毒,三、遗传因素（易感因素）,1 PD约有5%-20%患者具有阳性家族遗传史 2 PD为常染色体不全显性遗传，其外显率为60 % 3 PD为一个多因子遗传疾病 意大利PD家系致病基因定位于第4号染色体q21-q23 区域 5 PD患者有线粒体基因的突变：导致复合体活性下降 6 体内毒素代谢酶多态性造成个体对PD的遗传易感性差异 7 但是孪生子和种族研究结果不支持 PD具有遗传性,四、内源
9、性毒素,1 脑内多巴胺自动氧化和氧化脱羧代谢过程 2 PD脑内黑质铁含量增加 3 解毒酶基因突变，使酶活性降低 4 氧自由基生成过多和清除酶活性下降：脂质过氧化反应 5 产生氧自由基 过氧化氢、6-羟多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物质-神经细胞变性、坏死,小结,1、上述任何一种因素都不能全面解释PD的发病 2、一种解释：随着年龄的衰老，部分携带有PD遗传易感基因者，在环境污染中接触有毒物质，最终导致PD发病。 3、另一种解释：伴随年龄的老化，由于长期暴露于环境中有毒物质的侵害，使部分人群体内基因发生变异，最后发展成PD *所以帕金森病的发生和发展是年龄衰老、环境污染 遗传易感性
10、共同作用的结果,帕金森病的临床表现,一般特点 1、多见于50-60岁之间，男性女性 2、临床前期可以持续10-15年，起病缓慢，逐渐加重 3、气候影响运动障碍，晴天好，阴、雨、寒冷坏 4、过度疲劳、应激、焦虑、抑郁及全身感染加重症状 5、早期症状震颤（占60-70%）、步行障碍（占 12%）、 肌强直（10%）、动作缓慢（10%）,震 颤 静止性震颤，首发症状，占65%（早期症状） 先出现肢体远端（手或脚），多由一侧上肢 开始对侧上肢下肢下颌、口唇头 “搓丸样”动作（Pill-rolling) ，4-6Hz/s 静止时明显，随意运动时略有减轻或暂停， 情绪紧张时加重，睡眠后消失。,强直（僵直）
11、 最先出现颈前肌群受累（早期症状） 累及四肢、躯干、颈及面部肌群 “猿猴状”姿势-头前倾、躯干俯屈、 双上肢屈曲、内收、拇指对掌、双下肢弯曲。 “铅管样强直”若伴有震颤者呈“齿轮样强直” 产生机制 迄今未明,铅管样强直 肌强直表现屈肌与伸肌张力同时增高，如关节被动运动时始终保持阻力增高。 齿轮样强直 如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿。,运动障碍 运动不能(akinesia)进行随意运动时，运动困难 运动减少，自发或自动的运动减少，而且运动幅度减少 运动徐缓(bradykinesia)，随意运动执行缓慢 精细动作差 ：书写困难，小字征(Micrographia)，生
12、活不能自理 走路时，双上肢摆动差（早期症状） 面具脸（Masked face):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝视 言语障碍：语音低沉，言语不畅，吐字不清，难听懂 产生机制：苍白球传出障碍-随意运动的反射性姿势调节障碍,姿势反射障碍 慌张步态（Festination)，起步困难，小碎步越走越快，前冲步态，转弯困难,易摔倒。,屈曲体态,小写征,面具脸,步态不稳 慌张步态,搓丸样震颤,33,其它症状,植物神经功能症状：迷走神经背核受累（便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增多、脱发和秃顶、性功能障碍、排尿障碍尿失禁，尿频，排尿困难） 感觉症状（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隐痛、肌强直
13、所致发凉或烧灼感 嗅觉减退（占75-90%） 精神症状：焦虑或抑郁 痴呆（占20-40%）：皮层下痴呆（记忆力障碍、智能障碍、视觉空间觉障碍）,帕金森病的诊断 及鉴别诊断,帕金森病的临床诊断标准,存在至少两个下列主征： 静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头 两项其中之一。 没有可以引起继发性帕金森病的病因： 如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。 没有下列体征： 眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。,功能成像检查 (Functional Imaging),一般影像学检查（CT、MRI）：无特异性,对鉴别诊断和排除某些疾病有帮
14、助 2.生化检测:高香草酸（HVA） 3.同位素核素扫描：SPECT、PET检查 4.基因检测：PCR、DNA序列分析,帕金森病的治疗方法,“PD是一种进展性的疾病，没有药物能够阻止其最终的恶化。” “PD虽不致命，但足以毁掉你的一生。”,39,PD治疗选择,药物治疗 抗胆碱能：安坦 促多巴胺释放：金刚烷胺 外源性左旋多巴：美多巴、息宁 多巴胺受体激动剂：泰舒达、森福罗 MAO-B抑制剂：咪多吡、金思平 COMT抑制剂：珂丹,40,外科治疗 脑深部刺激术（DBS) 毁损术（苍白球或丘脑） 干细胞 基因,帕金森病-神经生化的失衡,具体药物及使用方法,一、抗胆碱能药物 1、适用范围 多用于较年轻的
15、患者（ 60岁） 静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效） 认知功能正常,具体药物及使用方法,2、作用机制 确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,具体药物及使用方法,3、药物及用法 安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 开马君 5-10mg tid 东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量,具体药物及使用方法,4、副作用 （1）中枢性 记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静和焦虑异动症口面部更易发生 （
16、2）周围性 口干、视力模糊青光眼慎用、便秘、恶心、 尿储留前列腺肥大者慎用、出汗障碍、心动过缓,具体药物及使用方法,二、金刚烷胺 1、可能的机制 增加多巴胺释放 抑制突触间多巴胺再摄取 直接作用于DR 抗胆碱作用,具体药物及使用方法,2、适应症 对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱 单药治疗或与LD合用均有疗效 既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,具体药物及使用方法,3、给药方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐渐加量 超过上述剂量无更大的改善，且有增加副作用的可能 肾功能损害者应减少剂量,具体药物及使用方法,4、副作用 （1）中枢性 精神错乱、幻觉、失眠、恶梦 （2）周围性 斑、踝部水肿、口干、视觉模糊,具体药物及使用方法,三、神经保护剂 1、selegiline（思吉宁）公认的保护剂（
