伯克霍尔德课件

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1、抗菌药物的合理应用 (rational Use of Antibiotics),浙医一院 郑临,抗菌药物是指具有杀菌和抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼等化学药物。 抗菌药物作用于微生物的某一代谢环节，从而引起微生物的生长或致死。,抗菌药物的作用机制 临床常用的抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药 抗菌药物的临床应用,抗菌药物的作用机制 (The Mechanism of antibiotics),干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖 损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用 影响细菌细胞蛋白质合成，使细菌丧生长繁殖的物质基础 破坏核酸的代谢，阻碍遗传信息的复制 抑制细菌叶

2、酸代谢，如磺胺类,抑制依赖于DNA的RNA多聚酶,氨基糖苷类,DNA,RNA,核糖体,THFA,DHFA,PABA,抑制DNA旋转酶,喹诺酮类,利福平类,细胞壁,蛋白合成 （50S抑制剂）,大环内酯类 氯霉素类 克林霉素类 氯霉素类,蛋白合成 （30S抑制剂）,影响细胞膜通透性,-内酰胺类 万古霉素类 环丝氨酸 杆菌肽 磷霉素,影响叶酸代谢,甲氧苄啶,磺胺类药,四环素类,细菌模式图(Bacteria Ideograph),抑制膜蛋白合成,抑制细胞壁合成,多粘菌素类 制霉菌素 二性霉素B,细胞膜,抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 (concentration dependent an

3、timicrobial agents) 时间依赖性抗菌药物 ( time dependent antimicrobial agents),浓度依赖性抗菌药物,即其杀菌效能随浓度增加而提高,即取决于峰浓度（Cmax)与MIC的比值，越大杀菌效力越高； 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，大环内酯类（四环素，克拉霉素，阿奇霉素），多希类（两性霉素B)，甲硝唑等,时间依赖性抗菌药物,即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。（即T大于MIC的时间） 代表药物： -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；,抗菌药物的排

4、泄,尿排泄：多数药物经肾脏排泄，除外大环内酯类、林可霉素类、利福平等； 胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林、氨基糖苷类、氨苄西林等在胆道浓度高，多粘菌素、万古霉素、氯霉素在胆汁中浓度低； 粪便排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平及口服不吸收的氨基糖苷类和万古霉素；,抗菌药物的作用机制 临床常见抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 (The Beta-Lactams) 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯

5、类:亚胺培南、美罗培南等 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类：拉氧头孢，对厌氧菌好。,青霉素类(penicillins),青霉素G：主要用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及革兰阴性菌大多耐药 半合成耐酶青霉素：主要用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌,青霉素类(penicillins),半合成广谱青霉素： 抗菌谱除G+菌外，对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者如氨苄西林、阿莫西林，对多数G-杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性者如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林 因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使

6、用逐渐减少,头孢菌素类(cephalosporins ),第一代头孢菌素: 头孢唑林、头孢拉定，主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌， 对G-菌作用差 第二代头孢菌素：对内酰胺酶稳定性增加,抗菌谱较第一代广,对G-细菌的作用较第一代强,但对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、 MRSA、肠球菌等无效,主要有头孢呋辛,头孢菌素类(cephalosporins),第三代头孢菌素：对多数内酰胺酶较稳定，对G-细菌的抗菌活性强，有头孢噻肟（凯福隆）、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮等 第四代头孢菌素：对金葡菌等G+球菌活性增强，对-内酰胺酶尤其对超广谱质粒酶和染色体酶稳定，主要品种有头孢

7、吡肟(马斯平）、头孢匹罗等,各代头孢菌素特点,-内酰胺酶抑制剂(beta-lactamases inhibitor),克拉维酸（棒酸） (Clavulanic acid) 、舒巴坦（青霉烷砜） Sulbactam (penicillanic sulfone和他唑巴坦(Tazobactam) 对A型与D型-内酰胺酶都有很强抑制作用；仅他唑巴坦对C型(AmpC酶)有效；对B型（金属-内酰胺酶）均无效 舒巴坦对不动杆菌有内源性的抗菌活性 临床常用的酶复合制剂 阿莫西林-克拉维酸（安灭菌） 替卡西林-克拉维酸（特美汀） 氨苄西林-舒巴坦(优力新) 哌拉西林-他唑巴坦(特治星) 头孢哌酮-舒巴坦(舒普深

8、) 哌拉西林-舒巴坦(新特灭，益坦）,三种酶抑制剂的比较,王睿等，B-内酰胺酶抑制剂研究进展，中华临床医药，2001；2（1）；8-10,碳青霉烯类(carbapenems),抗菌谱最广，抗菌作用最强，对G+和G-菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强的抗菌活性，对内酰胺酶稳定，对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差 亚胺培南-西司他丁，美罗培南等，亚胺培南抗G+菌活性优于美罗培南，但对G-菌不及美罗培南,内酰胺酶类-碳青霉烯类,碳青霉烯类 天然的耐药菌株,嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌(Stenotrophomonas maltophilia aromatic Flavobacterium)

9、 脑膜炎败血症黄杆菌(Flavobacterium meningitis and septicemia) 嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila),美罗培南的作用,美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性； MRSA及嗜麦芽效果差； 美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感； 可以透过患者血-脑脊液屏障至脑脊液 ，对颅脑感染有效，不引起惊厥癫痫等不良反应；,碳青霉烯类 我们将面临的挑战

10、,铜绿假单胞菌属 (Pseudomonas aeruginosa) 1996 阴沟肠杆菌科( Enterobacter cloacae ) 1996 肺炎克雷伯 (Klebsiella pneumoniae) 1995 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii) 1991 粘质沙雷菌(Serratia marcescens) 1990,目前出现的耐药菌株：,头霉素类(Cephamycin),抗菌谱和抗菌活性亦与第二代头孢菌素类似,对厌氧菌作用强，适用于需氧、厌氧的混合感染。 有头孢西丁、头孢美唑等,氧头孢烯类(Oxacephems),抗菌作用与第三代头孢菌素类似，对绿脓杆菌

11、作用弱 拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁） 对厌氧菌效果好,单环内酰胺类(monobactam),对G-菌抗菌活性强, 对质粒或染色体介导的内酰胺酶稳定, 与青霉素或头孢菌素交叉过敏发生率低，对G+菌、厌氧菌无效 如氨曲南,氨基糖苷类(Aminoglycosides),对G-菌有强效，对部分G+菌（葡萄球菌）有效，对厌氧菌无效，具有抗生素后效应 注意耳、肾毒性；每次用药不少于1小时，以防与钙离子竞争结合部位，使乙酰胆碱的释放受阻，神经肌肉接头阻滞，引起肌肉麻痹 庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星等,抗生素后效应（PAE, post-antibiotics-eff

12、ect)）,指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应 最佳杀菌活性取决于高的初始浓度，这样就有一个高而长的清洗期，所产生的后效应可以防止细菌的再生长，由于谷浓度降低而毒性减少,大环内脂类(Macrolides),抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌，主要使用在-内酰胺类抗生素无效的非典型病原体 如红霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、罗红霉素等,林可霉素和克林霉素(Lincosamides),对G+球菌有强大的抗菌活性，但肠球菌耐药，对厌氧菌有良好的抗菌活性，对支原体和衣原体均有效 在胆汁、骨和骨髓中浓度高,喹诺酮类

13、(Fluoroquinolones),第三代：对G-菌抗菌活性明显增强，流感嗜血杆菌对此药高度敏感，但对不动杆菌作用仍差，有环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星等 第四代：对G+菌、厌氧菌的抗菌活力明显增加，有加替沙星、拜复乐等,喹诺酮类(Fluoroquinolones),对革兰阳性菌的抗菌活性：拜复乐左氟沙星环丙沙星氧氟沙星 对革兰阴性菌的抗菌活性：环丙沙星拜复乐=左氟沙星氧氟沙星,磷霉素(fosfomycin),具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌等有较高的抗菌活性；抗菌活性较青霉素类和头孢菌素类弱 与-内酰胺类、氨基糖甙类合用有协同作用；与万古霉素、利福平或大环内酯类联合可用于革兰

14、阳性菌所致的严重感染,多肽类(polypeptides),对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性，MRSA、MRSE和肠球菌对本品非常敏感，G-菌耐药 替考拉宁（壁霉素）、万古霉素、去甲万古霉素等,替考拉宁(teicoplanin),对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强2-4倍 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿，但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药 对链球菌的抗菌活性优于万古霉素 对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍 肾毒性低,恶唑烷酮类(oxazolidinones),为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成 目前已获美国FDA批准注册上市的为利奈唑胺,辉瑞公司生产叫斯沃。 利奈

15、唑胺口服后吸收完全，生物利用度达100%，是第一个获准用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE)的口服抗菌药 利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用优于万古霉素,抗菌药物的作用机制 临床常见抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药,血脑屏障（Blood-Brain -Barrier）,血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称,抗菌药物的选择,选用杀菌药 易透过血脑屏障 用最大治疗剂量静脉给药 疗程：肺炎球菌脑膜炎体温正常后继续用药10-14天；G-杆菌脑膜炎不少于4周,血脑屏障之药物“屏障”,脂溶性高、分配系数大的药物易于透过血脑屏障 分子量小、血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障 分子量大于或近于1000的药物，不易穿透血脑屏障，如维生素B12，分子量1315，不透血脑屏障,抗菌药物在血脑屏障的通透性,脑膜炎时易通过血脑屏障 氟喹诺酮、氯霉素、SMZ、甲硝唑（脑脊液/血药物浓度比率50%） 阿米卡星、青霉素类（除阿莫西林）、美平、他唑巴坦、舒巴坦、二、三代头孢菌素（除头孢哌酮）和万古霉素（脑脊液/血药物浓度比率5%50%，可达治疗水平） 不易通过血脑屏障 一代头孢菌素、克林霉素类、泰能、克拉维酸、大环内酯类、替考拉宁,脑脊液药物浓度,拉氧头孢钠：脑膜有炎症的患者，脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的19100 头