《伯克霍尔德课件》由会员分享,可在线阅读,更多相关《伯克霍尔德课件(76页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、抗菌药物的合理应用 (rational Use of Antibiotics),浙医一院 郑临,抗菌药物是指具有杀菌和抑菌活性,主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼等化学药物。 抗菌药物作用于微生物的某一代谢环节,从而引起微生物的生长或致死。,抗菌药物的作用机制 临床常用的抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药 抗菌药物的临床应用,抗菌药物的作用机制 (The Mechanism of antibiotics),干扰细菌细胞壁的合成,使细菌不能生长繁殖 损伤细菌的细胞膜,破坏其屏障作用 影响细菌细胞蛋白质合成,使细菌丧生长繁殖的物质基础 破坏核酸的代谢,阻碍遗传信息的复制 抑制细菌叶
2、酸代谢,如磺胺类,抑制依赖于DNA的RNA多聚酶,氨基糖苷类,DNA,RNA,核糖体,THFA,DHFA,PABA,抑制DNA旋转酶,喹诺酮类,利福平类,细胞壁,蛋白合成 (50S抑制剂),大环内酯类 氯霉素类 克林霉素类 氯霉素类,蛋白合成 (30S抑制剂),影响细胞膜通透性,-内酰胺类 万古霉素类 环丝氨酸 杆菌肽 磷霉素,影响叶酸代谢,甲氧苄啶,磺胺类药,四环素类,细菌模式图(Bacteria Ideograph),抑制膜蛋白合成,抑制细胞壁合成,多粘菌素类 制霉菌素 二性霉素B,细胞膜,抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 (concentration dependent an
3、timicrobial agents) 时间依赖性抗菌药物 ( time dependent antimicrobial agents),浓度依赖性抗菌药物,即其杀菌效能随浓度增加而提高,即取决于峰浓度(Cmax)与MIC的比值,越大杀菌效力越高; 代表药物:氨基糖苷类(阿米卡星,妥布霉素),喹诺酮类,大环内酯类(四环素,克拉霉素,阿奇霉素),多希类(两性霉素B),甲硝唑等,时间依赖性抗菌药物,即在药物浓度达到某一浓度以上时,其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比,即时间愈长杀菌效能愈高。(即T大于MIC的时间) 代表药物: -内酰胺类抗生素包括青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类等;,抗菌药物的排
4、泄,尿排泄:多数药物经肾脏排泄,除外大环内酯类、林可霉素类、利福平等; 胆汁排泄:大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林、氨基糖苷类、氨苄西林等在胆道浓度高,多粘菌素、万古霉素、氯霉素在胆汁中浓度低; 粪便排泄:大环内酯类、林可霉素类、利福平及口服不吸收的氨基糖苷类和万古霉素;,抗菌药物的作用机制 临床常见抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 (The Beta-Lactams) 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯
5、类:亚胺培南、美罗培南等 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类:拉氧头孢,对厌氧菌好。,青霉素类(penicillins),青霉素G:主要用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染,葡萄球菌及革兰阴性菌大多耐药 半合成耐酶青霉素:主要用于产青霉素酶的葡萄球菌感染,主要品种有苯唑西林、氯唑西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌,青霉素类(penicillins),半合成广谱青霉素: 抗菌谱除G+菌外,对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者如氨苄西林、阿莫西林,对多数G-杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性者如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林 因对各种-内酰胺酶的稳定性差,临床使
6、用逐渐减少,头孢菌素类(cephalosporins ),第一代头孢菌素: 头孢唑林、头孢拉定,主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌, 对G-菌作用差 第二代头孢菌素:对内酰胺酶稳定性增加,抗菌谱较第一代广,对G-细菌的作用较第一代强,但对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、 MRSA、肠球菌等无效,主要有头孢呋辛,头孢菌素类(cephalosporins),第三代头孢菌素:对多数内酰胺酶较稳定,对G-细菌的抗菌活性强,有头孢噻肟(凯福隆)、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮等 第四代头孢菌素:对金葡菌等G+球菌活性增强,对-内酰胺酶尤其对超广谱质粒酶和染色体酶稳定,主要品种有头孢
7、吡肟(马斯平)、头孢匹罗等,各代头孢菌素特点,-内酰胺酶抑制剂(beta-lactamases inhibitor),克拉维酸(棒酸) (Clavulanic acid) 、舒巴坦(青霉烷砜) Sulbactam (penicillanic sulfone和他唑巴坦(Tazobactam) 对A型与D型-内酰胺酶都有很强抑制作用;仅他唑巴坦对C型(AmpC酶)有效;对B型(金属-内酰胺酶)均无效 舒巴坦对不动杆菌有内源性的抗菌活性 临床常用的酶复合制剂 阿莫西林-克拉维酸(安灭菌) 替卡西林-克拉维酸(特美汀) 氨苄西林-舒巴坦(优力新) 哌拉西林-他唑巴坦(特治星) 头孢哌酮-舒巴坦(舒普深
8、) 哌拉西林-舒巴坦(新特灭,益坦),三种酶抑制剂的比较,王睿等,B-内酰胺酶抑制剂研究进展,中华临床医药,2001;2(1);8-10,碳青霉烯类(carbapenems),抗菌谱最广,抗菌作用最强,对G+和G-菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强的抗菌活性,对内酰胺酶稳定,对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌(伯克霍尔德)作用差 亚胺培南-西司他丁,美罗培南等,亚胺培南抗G+菌活性优于美罗培南,但对G-菌不及美罗培南,内酰胺酶类-碳青霉烯类,碳青霉烯类 天然的耐药菌株,嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌(Stenotrophomonas maltophilia aromatic Flavobacterium)
9、 脑膜炎败血症黄杆菌(Flavobacterium meningitis and septicemia) 嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila),美罗培南的作用,美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合,从而抑制细菌细胞壁的合成,起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感,尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性; MRSA及嗜麦芽效果差; 美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌;厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感; 可以透过患者血-脑脊液屏障至脑脊液 ,对颅脑感染有效,不引起惊厥癫痫等不良反应;,碳青霉烯类 我们将面临的挑战
10、,铜绿假单胞菌属 (Pseudomonas aeruginosa) 1996 阴沟肠杆菌科( Enterobacter cloacae ) 1996 肺炎克雷伯 (Klebsiella pneumoniae) 1995 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii) 1991 粘质沙雷菌(Serratia marcescens) 1990,目前出现的耐药菌株:,头霉素类(Cephamycin),抗菌谱和抗菌活性亦与第二代头孢菌素类似,对厌氧菌作用强,适用于需氧、厌氧的混合感染。 有头孢西丁、头孢美唑等,氧头孢烯类(Oxacephems),抗菌作用与第三代头孢菌素类似,对绿脓杆菌
11、作用弱 拉氧头孢(噻吗灵)、氟氧头孢(氟吗宁) 对厌氧菌效果好,单环内酰胺类(monobactam),对G-菌抗菌活性强, 对质粒或染色体介导的内酰胺酶稳定, 与青霉素或头孢菌素交叉过敏发生率低,对G+菌、厌氧菌无效 如氨曲南,氨基糖苷类(Aminoglycosides),对G-菌有强效,对部分G+菌(葡萄球菌)有效,对厌氧菌无效,具有抗生素后效应 注意耳、肾毒性;每次用药不少于1小时,以防与钙离子竞争结合部位,使乙酰胆碱的释放受阻,神经肌肉接头阻滞,引起肌肉麻痹 庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星等,抗生素后效应(PAE, post-antibiotics-eff
12、ect)),指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降,低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应 最佳杀菌活性取决于高的初始浓度,这样就有一个高而长的清洗期,所产生的后效应可以防止细菌的再生长,由于谷浓度降低而毒性减少,大环内脂类(Macrolides),抗菌谱:需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌,主要使用在-内酰胺类抗生素无效的非典型病原体 如红霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、罗红霉素等,林可霉素和克林霉素(Lincosamides),对G+球菌有强大的抗菌活性,但肠球菌耐药,对厌氧菌有良好的抗菌活性,对支原体和衣原体均有效 在胆汁、骨和骨髓中浓度高,喹诺酮类
13、(Fluoroquinolones),第三代:对G-菌抗菌活性明显增强,流感嗜血杆菌对此药高度敏感,但对不动杆菌作用仍差,有环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星等 第四代:对G+菌、厌氧菌的抗菌活力明显增加,有加替沙星、拜复乐等,喹诺酮类(Fluoroquinolones),对革兰阳性菌的抗菌活性:拜复乐左氟沙星环丙沙星氧氟沙星 对革兰阴性菌的抗菌活性:环丙沙星拜复乐=左氟沙星氧氟沙星,磷霉素(fosfomycin),具广谱抗菌作用,对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌等有较高的抗菌活性;抗菌活性较青霉素类和头孢菌素类弱 与-内酰胺类、氨基糖甙类合用有协同作用;与万古霉素、利福平或大环内酯类联合可用于革兰
14、阳性菌所致的严重感染,多肽类(polypeptides),对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性,MRSA、MRSE和肠球菌对本品非常敏感,G-菌耐药 替考拉宁(壁霉素)、万古霉素、去甲万古霉素等,替考拉宁(teicoplanin),对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强2-4倍 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药 对链球菌的抗菌活性优于万古霉素 对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍 肾毒性低,恶唑烷酮类(oxazolidinones),为一类新型化学合成抗菌药,作用机制为抑制细菌蛋白质合成 目前已获美国FDA批准注册上市的为利奈唑胺,辉瑞公司生产叫斯沃。 利奈
15、唑胺口服后吸收完全,生物利用度达100%,是第一个获准用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)的口服抗菌药 利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿,但对肠球菌的作用优于万古霉素,抗菌药物的作用机制 临床常见抗菌药物 血脑屏障与抗菌药物 抗菌药物与耐药,血脑屏障(Blood-Brain -Barrier),血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称,抗菌药物的选择,选用杀菌药 易透过血脑屏障 用最大治疗剂量静脉给药 疗程:肺炎球菌脑膜炎体温正常后继续用药10-14天;G-杆菌脑膜炎不少于4周,血脑屏障之药物“屏障”,脂溶性高、分配系数大的药物易于透过血脑屏障 分子量小、血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障 分子量大于或近于1000的药物,不易穿透血脑屏障,如维生素B12,分子量1315,不透血脑屏障,抗菌药物在血脑屏障的通透性,脑膜炎时易通过血脑屏障 氟喹诺酮、氯霉素、SMZ、甲硝唑(脑脊液/血药物浓度比率50%) 阿米卡星、青霉素类(除阿莫西林)、美平、他唑巴坦、舒巴坦、二、三代头孢菌素(除头孢哌酮)和万古霉素(脑脊液/血药物浓度比率5%50%,可达治疗水平) 不易通过血脑屏障 一代头孢菌素、克林霉素类、泰能、克拉维酸、大环内酯类、替考拉宁,脑脊液药物浓度,拉氧头孢钠:脑膜有炎症的患者,脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的19100 头