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1、第43章 人工合成抗菌药,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides) 其他合成类抗菌药(others),甲氧苄啶（trimethoprim） 硝基呋喃类（nitrofurans） 硝基咪唑类（nitronidazoles）,第一节,喹诺酮类抗菌药 quinolones,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，
2、尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第
3、3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,C6引入氟； N1引入环丙基； C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环 +
4、 C8引入氟； C8引入氯或氟； 甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基 ,甲基 哌嗪环,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,与gyrase的 亲和性2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基抗菌活性， 对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F, 穿透力,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星 甲氧基取代C
5、8的氟或氯光敏反应,如莫西沙星。,【Mechanism of Action】 important,1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV,【Mechanism of Action】 important,2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求D
6、NA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,问
7、题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),【Resistance】,特 点：本类之间有交叉耐药性。 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。
8、 机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异； 2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。 3.外排体系增强（外排泵）。 研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone； 外排泵抑制剂MC-207110 。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxac
9、in) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三种为第四代）,三、氟喹诺酮类的共性,体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F。 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。,【Antibacterial Actio
10、n】 important,抗菌性质：广谱杀菌 抗 菌 谱： 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。,【Clinical Uses】 important,1.泌尿生殖道感染: （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等 均有效； （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,【Clinical Uses】 important,2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉
11、素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【Clinical Uses】 important,3.肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。,【Adverse Reaction】 important,1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋
12、。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,【Adverse Reaction】 important,3.皮肤反应及光敏反应： 28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。 机制：（1）过敏反应； （2）光敏性与产生1O2有关。,【Adverse Reaction】 important,4.软骨损
13、害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）； 5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长 曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性 阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性 加替沙星 1999 美国 血糖紊乱,【Caution】 important,不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇 禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者 慎与茶碱类、NSAID合用 或
14、 避免合用。 与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h 用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-),四、常用氟喹诺酮类药物的特点 诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一个用于临床的氟喹诺酮类药； 口服 F 较低，t1/2为3-4h； 主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染； 对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。,环丙沙星(ciprofloxacin, 环丙氟哌酸,悉得欢),体外抗菌活性最强（对G-菌）； 对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高； 对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。 对多数厌氧菌不敏感。,
15、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸, 奥氟星,泰利必妥),胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%； 对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利复星) 第三代中安全性、有效性最优； 抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。,洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵),体内 抗G-、G+ 菌、结核菌 活性较强； 对多数厌氧菌的活性 氧氟沙星； 光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。,氟罗沙星(fleroxacin) (多氟哌酸,沃尔得),广谱、高效、长效（t1/210h)； 体内抗菌活性较高， 体外活性略环丙沙星。 光敏反应多见。,德国Bayer公司研制开发， 1999.9德国首先上市，我国2002年上市。 1、高效、广谱； 2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强； 3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。,莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐）,要点回顾,各代喹诺酮类药物的药理学特性 氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。 细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。 常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。,
