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1、人GLP-1类似物利拉鲁肽 开启2型糖尿病治疗新篇章,2型糖尿病治疗中尚未满足的需求,1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024,43%的患者HbA1c不达标 (7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制,随时间延长，患者,细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因,多数常规治疗方法无法改变细胞功能,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFron
2、zo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,理想的治疗药物应从多方面干预T2DM,主要内容,GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感 学习能力和保护神经系统 (动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌,GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1,L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解,GLP-1对心血
3、管系统可能产生的作用,心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT-1转运 活化凋亡激酶,血管系统 一氧化氮依赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌,1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:14250 3. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5.
4、Liu et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651,GLP-1的双重降糖机制,GLP-1,胰岛素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成,胰高糖素: 肝糖生成,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1 (而非 GIP
5、) 能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌,GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点,Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),时间(分钟),时间(分钟),时间(分钟),安慰剂,人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重,体重变化(kg),p=0.013 绝对值,p=0.16 体重变化值,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,GLP-1,生理盐水,
6、8小时血糖监测 (GLP-1 患者),体重,持续皮下输注GLP-1或生理盐水6周,血糖(mmol/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,注射后(小时),开始0,第1周 GLP-1,第6周 GLP-1,90,0,180,270,血糖(mg/dL),360,450,Zander et al. Lancet 2002;359:82430,2型糖尿病患者GLP-1的分泌减少,*p0.05 2型糖尿病vs.健康人群,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717237 Nauck et al. Diab
7、etologia 1986;29:46528,利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物,7,36,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,内源性人 GLP-1,从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-4降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13h，降糖作用24 小时.,97% 的氨基酸与人GLP-1同源; 通过酰基化与白蛋白结合,16碳 脂肪酸 (棕榈酰),His,Ala,Thr,Thr,Ser,P
8、he,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,36,利拉鲁肽,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,26,LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据,41个国家 602个中心 4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,利拉鲁肽 vs. SU
9、LEAD-3,利拉鲁肽 + met vs. SU + met LEAD-2,利拉鲁肽+ SU vs. TZD + SU LEAD-1,利拉鲁肽 + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4,利拉鲁肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SU LEAD-5,利拉鲁肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽 + met 和/或 SU LEAD-6,利拉鲁肽 + met vs. 西格列汀 + met Lira-DPP-4i,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Dia
10、betes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 st
11、udy, Novo Nordisk, data on file.,TZD, 噻唑烷二酮; met, 二甲双胍; SU, 磺脲,利拉鲁肽+ met vs. SU + met 1796 (中国),利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段,利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊,加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.21.6%,总体人群HbA1c的变化 (LEAD-4,-5,-6, 利拉鲁肽 vs 西格列汀); 饮食和运动治疗失败时加用 (LEAD-3); 或在既往口服药单药治疗基础上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。,Marre e
12、t al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley
13、et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),8.2,8.6,8.4,8.5,8.3,8.4,8.3,LEAD-1 与SU合用,LEAD-2 与MET合用,LEAD-4 与MET + TZD 合用,LEAD-5 与MET + SU 合用,LEAD-3 单药治疗,*,*,*,*,*,HbA1c的变化 (%),LEAD-6 与MET SU 合用,*,利拉鲁肽 vs. 西格列汀 与MET合用,*,*,8.3,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.4,8.4,8.3,8.2,8.1,8.4,8.5,8.4,8.3,基线 HbA1c (%),*,*,早
14、期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c7%,总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者 *p0.0001 *p0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i),达到HbA1c 7%的受试者%,*,*,LE
15、AD-1 与磺脲类合用,LEAD-2 与二甲双胍合用,Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用,*,*,利拉鲁肽能够改善细胞功能,Mean (2SE),LEAD 3, Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473481; LEAD 2, Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 8490; LEAD 1, Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x; LEAD 4, originally presented as Zinman et al. Diabetologia 2008;5
