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1、遺傳學發展 遺傳學的歷史 遺傳學基本內容與分支 遺傳學與其他學科的關係 人類遺傳病及防治 遺傳病的定義和特徵 單基因病的遺傳方式 多基因病的遺傳特點和研 究方法 染色體病 遺傳病基因定位與基因選殖 遺傳病的診斷 基因治療 概 述 基因治療的載體,第四章 遺傳與人類基因體計劃,基因藥物的應用 基因治療存在的問題 展 望 人類基因體計劃 人類基因體計劃的由來 與發展 人類基因體計劃的成果 基因體大規模定序原理 人類基因體計劃的特點 人類基因體圖譜 人類基因體計劃的意義 生物資訊學在人類基因體計 劃中的應用 蛋白質體學 人類基因組計劃與社會倫理,4-1 遺傳學發展 一、遺傳學的歷史 西班牙學者科盧梅
2、拉在西元60年左右所著的論農作物中描述了嫁接技術，並記載幾個小麥品種。西元533544年間，中國民間學者賈思勰在齊民要術中論述許多農作物、蔬菜、果樹、竹木的栽培和家畜的飼養。 1859年，英國生物學家達爾文在物種起源一書提出以天擇原則來審視物種演化的歷史仍無法解釋生物為什麼能將性狀遺傳給下一代。,1866年，奧地利牧師孟德爾根據他的豌豆雜交實驗結果，發表了論文植物雜交試驗，提出遺傳規律（後稱孟德爾定律），當時他的研究結果並未引起重視。直至1900年及稍後，遺傳學家再次發現類似的規律，確定了孟德爾在傳統遺傳學上的地位。在隨後的十年間，確立了遺傳學的一些基本概念。 從1910年至今，遺傳學發展大致
3、經歷了三個時期：細胞遺傳學時期、微生物遺傳學時期和分子遺傳學時期。,（一）細胞遺傳學時期 大致在19101940年間，主要透過對遺傳學規律和染色體行為的研究，確立了遺傳的染色體學說。重大生物學事件 ： 1.摩爾根提出基因學說 2.列文提出DNA的化學成分和基本結構 （二）微生物遺傳學時期 使人們認識到遺傳學的基本規律同樣適用於包括人和噬菌體在內的一切生物。最值得關注是1953年4月，沃森(James Watson)和克里克(Francis Crick)在Nature雜誌上發表了有關DNA雙螺旋結構的論文 ，基因，它是指具有遺傳效應的特定核苷酸序列的總稱，呈線性排列在染色體上。,（三）分子遺傳學
4、時期 在沃森和克里克提出DNA雙螺旋模型不久，人類在遺傳學上的研究進入了分子時期誕生了分子遺傳學。,二、遺傳學基本內容與分支 遺傳學的研究範圍包括遺傳物質的本質、遺傳物質的傳遞和遺傳訊息的達成三個方面。本質包括它的化學本質包含的遺傳訊息結構、組織和變化傳遞包括複製、染色體的行為、遺傳規律和基因在群體中的數量變遷達成包括基因的原始功能、基因的相互作用，基因作用的調控以及個體發育中的基因的作用機制等。 其分支可依研究問題、群體角度、應用角度來劃分 。 三、遺傳學與其他學科的關係 1920年代，美國將雜種優勢這一遺傳學原理應用於玉米育種而取得顯著的增產效果 。,4-2 人類遺傳病及防治 一、遺傳病的
5、定義和特徵 （一）遺傳病定義 遺傳性疾病簡稱遺傳病，是指生殖細胞或受精卵的遺傳物質（染色體和基因）發生突變（畸變）所引起的疾病，通常具有垂直傳遞(vertical transmission)的特徵。 一般分為基因病(genic disease)與染色體病(chromosomal disease)。基因病又分為單基因病(monogenic disease)和多基因病(polygenic disease)；染色體病可按體染色體和性染色體異常分兩大類。,（二）遺傳病特徵 遺傳病定義強調了以下三個方面。 垂直傳遞：遺傳病不同於傳染病的水平傳遞(horizontal transmission)，而是具有
6、上代往下代傳遞的特點。但不是每個遺傳病的家系中都可觀察到這一現象，因為有的患者是首次突變產生的病例。 不是任何細胞遺傳物質的改變都可以傳給下代，如在遭受電離輻射後體細胞的遺傳物質可以發生改變，放射病不會傳給下一代。,2. 遺傳病與先天性疾病(congenital disease) 有所不同：先天性疾病是指個體出生後即表現出 來的疾病。 有某些先天性疾病是在子宮中獲得的，如德國麻 疹病毒感染引起的某些先天性心臟病，藥物引起 的畸形等，但它們並不是遺傳病。 3. 遺傳病與家族性疾病(familial disease)也有 區別：家族性疾病是指某種表現出家族聚集現象 的 疾病，即在一個家庭中不止一個
7、成員患病。,二、單基因病的遺傳方式 單基因遺傳病簡稱單基因病(monogenic disease; single gene disorder)，是指單一基因突變引起的疾病，符合孟德爾遺傳規律，所以亦稱為孟德爾式遺傳病。 家系調查和系譜分析是判斷某種遺傳病遺傳方式最常用的方法。 （一）體染色體顯性遺傳 一種遺傳性狀或遺傳病有關的基因位於體染色體上，其性質是顯性的，這種遺傳方式稱為體染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance, AD) 。包括：完全顯性遺傳、不完全顯性、共顯性、不規則顯性、延遲顯性等類型。,（二）體染色體隱性遺傳 控制遺傳性狀或遺傳病的基因位於體染
8、色體上，其性質是隱性的，在雜合狀態時不表現相應性狀，只有當隱性基因純合時(aa)方得以表現，稱之為體染色體隱性遺傳病(autosomal recessive inheritance, AR)。,（三）性染色體遺傳 與性別相關聯的遺傳方式稱為性聯遺傳 1.X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive inheritance, XR) 2.X連鎖顯性遺傳(X-linked dominant inheritance, XD) 3.Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance),（四）從性遺傳與限性遺傳 從性遺傳：染色體上的基因所控制的性狀，在表現型上受性別影響，從而在男性、女性分佈比
9、例或表現程度上出現差別，這種遺傳方式稱為從性遺傳。 2. 限性遺傳：由於性別限制，只在一種性別得以表現，而在另一性別完全不能表現，但這些基因都可以向後代傳遞，這種遺傳方式稱為限性遺傳 。 （五）非孟德爾遺傳 母系遺傳(maternal inheritance)是指細胞核外染色體所控制的遺傳現象，其遺傳方式不遵循孟德爾定律，因此被稱作非孟德爾遺傳。,母系遺傳具有以下特點： 1.母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女 兒能將其mtDNA傳遞給下一代。 2.人的細胞裏通常有上千個mtDNA拷貝；在突變體 和正常mtDNA共存的細胞中，mtDNA在細胞的 複製和分離過程中發生遺傳漂變，可導致子
10、細胞 出現三種基因型。,三、多基因病的遺傳特點和研究方法 （一）多基因病的遺傳特點 由兩對以上微效基因共同作用造成的，無顯性和隱性之分。每對基因作用較小，但有累積效應。在發病時還常受環境因素的影響，故也稱多因子遺傳(multifactorial inheritance)。 遺傳度，是指遺傳因素在疾病發生中所起作用的程度，以百分數表示。 多基因病顯現出以下特點：家系特點、遺傳異質性、地區及種族差異性 、統計學特徵、雙生子法、疾病組分分析。,（二）多基因病的基因研究方法 候選基因法 基因體掃描 （三）多基因病的流行方式 當一對夫婦生出了第2個該病患兒，表明他們帶有更多的與易患性有關的基因，其一級親
11、屬患該病的風險將會增加。 四、染色體病 由於染色體的數目或結構異常而造成生物體結構及功能異常的疾病叫染色體病。,（一）染色體病的類型 數目性染色體畸變 2. 結構性染色體畸變：缺失、環狀染色體、易位、重複、倒位、等臂染色體 （二）常見的染色體病 1. Down症候群 2. Edwards症候群 3. Patau症候群 4. 5P症候群 5. Turner症候群 6. Klinefelter症候群,五、遺傳病基因定位與基因選殖 1930年代透過家系分析第一次定位了遺傳病基因，將紅綠色盲和血友病基因定位在X染色體，又發現葡萄糖去氫酶(G-6-PD)缺乏症與紅、綠色盲緊密連鎖。,六、遺傳病的診斷 （
12、一）基因診斷 分為兩類：一類是直接檢查致病基因本身的 異常。它通常使用基因本身或緊鄰的DNA序列 作為探針，或透過PCR擴增產物，以探查基因有 無突變、缺失等異常及其性質，這稱為直接基 因診斷，它適用已知基因異常的疾病。另一類 是基因間接診斷。當致病基因雖然已知但其異 常尚屬未知 時，或致病基因本身尚屬未知時， 也可以透過對受檢者及其家系進行連鎖分析， 以推斷前者是否獲得了帶有致病基因的染色體。,（二）染色體檢查 需要做染色體檢查的人：(1)懷疑是典型的染色體病患者，其症狀常表現出生長發育遲緩、智力低下、多發性畸形、先天性心臟病、皮膚紋理異常等5個特徵；(2)染色體病患者的雙親、子女、兄弟姐妹
13、及其他親屬；(3)具有兩種以上先天畸形或皮紋異常者；(4)有習慣性流產或近胎史夫婦；(5)病因不明的不孕症夫婦；(6)原因不明的原發性閉經或繼原發性閉經患者；(7)原因不明的智力低下者。 主要方法有染色體核型分析和螢光原位雜交(FISH)技術。,（三）產前診斷 產前診斷即在胎兒（或胚胎）出生前診斷其是否患有某種遺傳病，以便進行選擇性流產。 是防治遺傳病的重要手段，它主要是針對：(1)曾生育過染色體病嬰兒的孕婦；(2)夫婦一方是染色體平衡易位攜帶者或染色體數目或結構異常的孕婦；(3)脆性X染色體家系的孕婦；(4)35歲以上的高齡孕婦；(5)夫婦一方是某種基因病患者，或曾生育過某一基因病嬰兒的孕婦
14、；(6)夫婦一方有神經管畸形，或生育過開放性神經管畸形兒（無腦兒、脊柱裂）的孕婦；(7)羊水過多的孕婦；(8)有原因不明的自然流產史、畸胎史、死產或新生兒死亡史的孕婦。,主要方法有形態診斷、染色體診斷與酶、蛋白質及代謝產物的診斷等。 形態診斷： (1)超音波診斷 (2)胎兒鏡檢查 2.染色體診斷 3.酶、蛋白質及代謝產物的診斷 (1)母血甲胎蛋白(AFP)檢查 (2)酶活性測定,4-3 基因治療 一、概 述 依靠遺傳物質，無論是人本身或外源的，來治療疾病，來糾正人自身基因結構或功能上的錯亂、阻止病變的進展、殺滅病變細胞或抑制外源病原體遺傳物質的複製，從而達到治病目的，這就是基因治療的最初含義。
15、 基因治療主要是向靶細胞或組織中引入外源DNA或RNA片段，以糾正或補償基因的缺陷，關閉或抑制異常表現的基因，從而達到治療的目的。分為兩大類：體細胞和生殖細胞。,1970年代，人類第一次將遺傳物質(DNA)植入細胞中企圖用於治療人類疾病。德國醫生Terheggen用乳頭瘤病毒為兩姐妹治療由精胺酸酶水平太低引起的精胺酸血症，乳頭瘤病毒能在缺精胺酸酶的細胞體外培養中增高該酶的水平，結果雖未能獲得成功，但未造成不良後果。,進行基因治療必須具備一定的條件。這些條件包括：(1)對所治療疾病的發病機理及相應基因的結構功能已了解清楚；(2)所治療疾病的基因已被選殖，基因表現調控機制有所了解；(3)相關基因具
16、有適宜的受體細胞並能在體外有效表現；(4)具有安全有效的轉移載體和方法，以及可供利用的動物模型。 二、基因治療的載體 （一）病毒載體 1.反轉錄病毒載體(Retrovirus, RV)：單股RNA病毒 1991年美國批准了人類第一個對遺傳病進行體細胞基因治療的方案，即將腺苷去胺酶(ADA)導入一個4歲患有嚴重複合免疫缺陷症候群(SCID)的女孩。,腺病毒載體(Adenovirus, AV)：線狀雙股DNA病毒。 腺相關病毒載體(Adeno-associated Virus, AAV)：單股線狀DNA病毒。 單純疱疹病毒載體(Herpes Simplex Virus, HSV)：雙股DNA病毒 5. 痘苗病毒(vaccinia virus, VV)：DNA病毒,優點：(1)病毒的宿主範圍廣，在人類幾乎所有細胞均能被快速轉染；(2)病毒在細胞質內繁殖，並不摻入細胞核內，無致
