天然药物化学总论概要

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1、第一章 总 论,抗肿瘤药物,抗菌药物,天然药物化学 选用人民卫生出版社，吴立军主编，第六版教材 45学时 考试课 包括十一章内容，其中第十一章自学 考核方式：平时成绩40%+60%卷面成绩 平时成绩：出勤+文献汇报50%+作业50%,第一章 总 论,1.掌握：天然药物常用的提取方法和分离方法；各类吸附剂的特点及分离化合物的基本原理及其影响因素；1H-NMR、13C-NMR谱特征及其解析方法。 2.熟悉：天然药物化学研究范围和课程的学习重点；各类化合物的生物合成途径。 3.了解：常见二维核磁共振谱的分类及应用；ORD谱的应用范围和八区律的使用方法；天然药物化学的发展简史及其最新研究进展。,201

2、9年4月27日6时41分,6,第一章 总 论,第一节 绪论 第二节 生物合成 第三节 提取分离的方法 第四节 结构研究的方法,2019年4月27日6时41分,7,第一节 绪 论,天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主要用现代科学理论和技术方法研究天然药物中化学成分的一门学科；具体内容包括主要类型的天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构测定等。 天然药物来源: 植物（为主）、动物、矿物、微生物等天然药物中的活性成分是其药效的物资基础。,一、定义,2019年4月27日6时41分,8,第一节 绪 论,第一节 绪 论,曲克芦丁： 3，47-三0-(2-羟乙基)-5羟基黄酮-

3、3-芸香苷,第一节 绪 论,2019年4月27日6时41分,11,1769年，舍勒 酒石 钙盐 酒石酸 苯甲酸（1775）、乳酸（1780）、 苹果酸（1785）、没食子酸（1786） 1575年，医学入门记载，用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。,第一节 绪 论,二、天然药物化学的简要发展历程,2019年4月27日6时41分,12,天然药物化学的发展离不开现代科学技术的进步,1804年-1806年发现吗啡，1925年提出正确结构，1952年人工合成，耗时150年,第一节 绪 论,2019年4月27日6时41分,13,近30多年的科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）

4、用于推导化合物的结构，甚至用X晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。 天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。,第一节 绪 论,2019年4月27日6时41分,14,第三章 提取分离方法,1)提取前文献查阅综述和药材生药鉴定 2)提取方法 粉碎成粗粉 有机溶剂法和水提法 原理：根据“相似相溶”原理，选择适当溶剂 根据溶剂法分类： a.浸渍法（常温或低温）

5、 b.渗漉法 c.煎煮法 d.回流提取法 e.连续回流提取法 f.超临界流体萃取技术 g.超声波提取技术,2019年4月27日6时41分,15,第三章 提取分离方法,索氏提取器,2019年4月27日6时41分,16,第三章 提取分离方法,超临界流体萃取技术 原理：超临界流体对脂肪酸、植物碱、醚类、酮类、甘油酯等具有特殊溶解作用，利用 压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，将超临界流体与待分离的物质接触，使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。 超临界流体是指当一种物质处于临界温度和临界压力以上的状态下，形成既非液体又非气体的单一状态，称为“SF

6、”。此时其流体密度近似液体、黏度近似气体，其扩散力比液体大增，介电常数也随压力增加而增加。其浸透性优于液体，因而比液体有更佳的溶解力，有利于溶质的萃取，特别是性质不稳定、易热分解的物质的提取。,2019年4月27日6时41分,17,第三章 提取分离方法,常见的SF：有二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。其中最常用的为二氧化碳。 二氧化碳的特点：临界温度接近室温（Tc=31.3），临界压力也较低（Pc=7.37Mpa），无色、无毒、无味，不易燃，化学惰性，廉价，易制成高纯度气体。故在SFE中最常用。 二氧化碳-超临界流体的溶解能力规律： 在超临界状态下，CO2对不同溶

7、质的溶解能力差别很大。其取决于溶质的极性、沸点、分子量。 (1)对亲脂性、低沸点成分溶解能力强，如挥发油、烃类、醚类、酯类等。 (2)成分极性基团（如OH、COOH）越多，越难提取。如糖类、氨基酸的萃取压力要4104Pa以上。 (3)成分分子量越大，越难提取。,2019年4月27日6时41分,18,第三章 提取分离方法,水蒸气蒸馏法 升华法 3)分离纯化法 根据物质溶解度的不同进行分离 a.温度不同,溶解度不同（结晶、重结晶） b.改变溶液的极性去杂 c.酸碱法（生物碱酸提碱沉淀，黄酮碱提酸沉淀） d.沉淀法,2019年4月27日6时41分,19,第三章 提取分离方法,根据物质分配比不同极性分

8、离 a.液-液萃取法 原理：利用混合物中各单体组分在两相溶剂中的分配系数（K）不同而达到分离的方法。 溶剂分配法的两相往往是互相饱和的水相与有机相。混合物中各成分在两相中分配系数相差越大，则分离效果越高。 方法： 1）简单萃取法：仪器，实验室用分液漏斗或下口瓶。一般在水和亲脂性有机溶剂中进行，根据情况，也可用酸水或碱水。天然药物中成分比较复杂，一般一次萃取分离不出来纯品，需要再配合其他方法。 由于成分的复杂性及相互作用，萃取中易发生乳化。破坏乳化的方法有：（1）加热敷；（2）将乳化层抽滤；（3）长时间放置（24小时以上）。,2019年4月27日6时41分,20,第三章 提取分离方法,2）pH度

9、萃取法：是分离酸性或碱性成分的常用方法。以pH成梯度的酸水溶液依次萃取以亲脂性有机溶剂溶解的碱性成梯度的混合生物碱，或者以 pH成梯度的碱水溶液依次萃取以亲脂性有机溶剂溶解的酸性成梯度的混合酚、酸类成分，使后者分离的方法。 3） 连续萃取法：采用连续萃取器萃取。利用两溶液比重不同自然分层和 分散相液滴穿过连续相溶剂时发生传质。此法可克服用分液漏斗多次萃取 操作的麻烦。 4）液滴逆流分配法（DCCC法）：是利用流动相形成液滴，通过作为固定 相的液柱而达到分离纯化的目的。,2019年4月27日6时41分,21,第三章 提取分离方法,b.反流分布法 c.液滴逆流色谱法 d.高速逆流色谱法 e.GC法

10、 f.LC法:LC分配层析载体主要有-硅胶,硅藻土,纤维素等;有正反相之分;压力有低、中、高之分;载量有分析、制备之分。,2019年4月27日6时41分,22,第三章 提取分离方法,根据物质吸附性不同极性分离 a.吸附柱色谱 极性吸附剂（如SiO2,Al2O3.)极性强，吸附力大 非极性吸附剂 (如活性炭 对非极性化合物的吸附力强(洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性降低而增大)。 化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定; 溶剂的极性大小可按其介电常数()大小排列（ 极性渐大 ） : 己烷 苯 无水乙醚 CHCl3 AcOEt 乙 甲醇 水 1.88 2.29 4.47 5.20 6.11 26

11、.0 31.2 81.0,2019年4月27日6时41分,23,第三章 提取分离方法,b.氢键力吸附 聚酰胺吸附层析-洗脱剂的洗脱力由小到大为: 水 甲醇 丙酮 NaOH液 甲酰胺 尿素水液 根据物质分子的大小进行分离 如葡萄糖凝胶(Sephadex G and LH-20.） 根据物质解离程度不同的分离法 离子交换法： 强酸： -SO3H 强碱： -N+(CH3)3Cl- 弱酸： -CO2H 弱碱： -NH2(NH,N),2019年4月27日6时41分,24,第四章 结构研究的方法,化合物的纯度测定 结构研究的主要程序 结构研究中采用的主要方法,2019年4月27日6时41分,25,第四章

12、结构研究的方法,化合物的纯度测定 方法：检查有无均匀一致的晶形，有无明确、敏锐的熔点（熔距一般为12）及色谱法。其中色谱法包括：TLC、PC、GC、HPLC。,2019年4月27日6时41分,26,第四章 结构研究的方法,结构研究的主要程序 1.初步推断化合物类型 2.测定分子式，计算不饱和度。 3.确定分子式中含有的官能团，或结构片段，或基本骨架。 4.推断并确定分子的平面结构 5.推断并确定分子的主体结构（构型、构象）,2019年4月27日6时41分,27,第四章 结构研究的方法,结构研究中采用的主要方法 1.确定分子式，计算不饱和度 a.元素定量分析配合分子量测定 元素定性分析，如钠融法

13、，分析化合物中含有几种元素。 元素定量分析确定各元素百分含量，根据倍比定律确定分子中的原子比 分子量测定：冰点下降法、沸点上升法、粘度法、凝胶滤过法及质谱法。,2019年4月27日6时41分,28,第四章 结构研究的方法,b.同位素丰度比法 c.高分辨质谱（HR-MS）法 HR-MS还可以给出化合物的精确分子量。 从氢核磁共振波谱和碳核磁共振波谱中可直接获得碳氢的个数，再结合质谱给出的分子量的信息，就可以得到氧的个数，用这种方法也能确定化合物的分子式。 d.不饱和度,2019年4月27日6时41分,29,第四章 结构研究的方法,2.质谱法 作用：质谱常用于确定分子量，并可求算分子式和提供其它结

14、构信息。 特点： a.适宜测定极性偏小和中等极性的化合物； b.常规质谱仪价格比较便宜，一些特殊质谱仪很昂贵； c.样品用量少（只需510 g）,质谱仪,2019年4月27日6时41分,30,第四章 结构研究的方法,3.红外光谱 测定范围： 利用分子中价键的伸缩及弯曲振动在4000625cm-1红外区域引起的吸收，而测得的吸收图谱。其中1600cm-1以上为化合物的特征基团区，1000-500cm-1为指纹区。 作用：可用于鉴别羟基、氨基、双键、芳环等特征官能团以及芳环取代类型。 优点： 任何气态、液态、固态样品均可测定； 每种化合物都有红外吸收； 常规红外光谱仪价格低廉； 样品用量少（只需5

15、-10 g）,傅立叶变换红外光谱仪,2019年4月27日6时41分,31,第四章 结构研究的方法,4.紫外-可见吸收光谱 测定范围：200700nm范围内 作用： 提供基本骨架信息; 样品中杂质的测定 定量分析 特点： 液态样品才能测定； 常规紫外光谱仪价格低廉； 样品用量少（只需5-10 g）,紫外光谱仪,2019年4月27日6时41分,32,第四章 结构研究的方法,生色团 产生紫外吸收的不饱和基团，如C=C, C=O, O=N=O等； 助色团：其本身是饱和基团（常含有杂原子），它连到生色团上时，能使后者吸收波长变长或吸收强度增加，如-OH, -NH2, -Cl等； 深色位移：由于基团取代或

16、溶剂效应，最大吸收波长变长，也叫红移（red shift）； 浅色位移：由于基团取代或溶剂效应，最大吸收波长变短，也叫蓝移（blue shift）；,2019年4月27日6时41分,33,第四章 结构研究的方法,5.核磁共振波谱（NMR） 核磁共振波谱是化合物分子在磁场中受到另一射频磁场的照射，当照射场的频率等于原子核在外磁场的回旋频率时，有磁距的原子核就会吸收一定的能量产生能级的跃迁，即发生核磁共振，以吸收峰的频率对吸收强度作图所得到的图谱。,核磁共振仪,2019年4月27日6时41分,34,第四章 结构研究的方法,1945年，F. Bloch和E. M. Purcell 几乎同时发现了核磁共振现象，获得1952年诺贝尔物理奖。 核磁共振： 天然药物化学成分以有机物为主，分子结构中必然有C、H原子，它们的结合类型、化学环境不同，均可用NMR测定，是天然化合