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1、ANCA 相关小血管炎治疗的进展,北大医院肾内科 赵明辉,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗,诱导缓解治疗 （初始治疗）,激素联合CTX,1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法； 缓解率8590%，其中75%为完全缓解； 诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。 毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等,其它方案：激素联合MTX,“The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression,
2、such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease.”,NDT 2004, 19(Aug): 1964-1968,de Groot的前瞻、开放式非对照研究,17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。 激素联合小剂量MTX（0.3mg/kg/w），平均治疗时间24.5个月 10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解 7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。,J Rheumatol 1998，25：492495,Langford的前瞻、开放式非对照研究,42名WG病人，Scr2.5m
3、g/dl，无活动性肺出血 其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl (0.82.5) Pred+MTX（2025 mg/w），平均随访76个月 21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解,Arthritis & Rheumatism 2000,8:1836-1840,EUVAS的NORAM研究,RCT研究，MTX诱导缓解中的作用 入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累 实验组：激素+ MTX（1525mg/w） 对照组
4、：激素+ CTX（2mg/kg/d） 研究终点：病情诱导缓解 初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似（MTX：83%，CTX：84%），但MTX的复发率高,Lancet 2004 (to be published),目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价,可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（Scr177mol/L）； 尤其适合于应用CTX有禁忌者。 治疗过程中注意补充叶酸。,Up To Date 2003,每月静点CTX vs 每日口服,“In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated t
5、oxicity, the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed”,NDT 2004, 19(Aug): 1964-1968,Guillevin L(France) , RCT研究 50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组： A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解 q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年; B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。,Arthritis & Rheum 1997,
6、40(12):2187-2198,Arthritis & Rheum 1997,40(12):2187-2198,Haubitz， RCT研究 47名ANCA相关小血管炎病人（WG或MPA），随机分为激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）和激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ）两组。 CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。 两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；,CTX每月静点组： WBC减少发生率低（P0.01） 严重感染发生率低（P0.05） 性腺抑制发生率低（P0.05） 累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,Art
7、hritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT研究 验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？ 入选病人：普通血管炎患者（Scr150500） 实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX,研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。 部分研究结果 捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高（4/11 vs 1/7），缓解率相似，静脉组1人复发。 与NDT2001年的meta-analys
8、is相似：静脉组累积量低（17g vs 34g），感染率低，但复发率高,甲基强的松龙冲击治疗,用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如： 新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血,血浆置换的指征 合并抗GBM抗体 肺出血 急性肾衰竭依赖透析,合并抗GBM抗体,证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者,肺出血,理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。 没有对照性的研究。 只有零星的资料证据,Gallagher（Cambridge，UK）等2002年的回顾性研究 19962000年间的14名肺肾综合征病人（其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GB
9、M抗体）。 治疗前：Scr554 70.4，12人需要透析；PaO26.0 0.5kPa，8人依赖呼吸机；BVAS积分28.7 1.4； 12/14人应用血浆置换，平均6.1 0.7次；8/14 人MP，13/14人每日口服CTX，随访22 9月。随访结束时，7人存活。5人在第一个月内死亡。,AJKD 2002（Jan），39（1）：42-47,Klemmer（North Carolina，USA）2003年的回顾性研究 19952001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人（1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体），9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.151.42（
10、49）次。 所有病人肺部症状均缓解。,AJKD 2003（Dec），42（6）：11491153,急性肾衰竭依赖透析,是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一,Pusey（Hammersmith，UK）1991年的RCT研究,48名ANCA相关小血管炎伴ARF的病人，按肾功能分为三组：Scr500但不用透析；需要透析（包括少尿无尿、急性水潴留、高血钾、 Scr 1000等）。 随机分为两组：药物+PE；药物 PE：每次4L，至少4次 药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+ AZA1mg/kg/d,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,
11、Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,观察1个月后肾功能改善的情况,Cole（Canada）的多中心RCT研究,将III型新月体性肾炎病人随机分为PE+药物治疗与单纯药物治疗组 血浆置换：10次，每次量相当于人体全部血浆容量 药物治疗：MP冲击3次，每次10mg/kg；继以Pred+免疫抑制剂,Cole ：Am J Kid Dis 1992; 20: 261269,结果 对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。 对于起病时依赖透析的ARF病人，PE+药物者3/4摆脱透析，而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。,Cole ：Am J Kid Dis 1992; 2
12、0: 261269,Frasca（Italy）2003年的回顾性研究,26名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病人；接受药物+PE或单纯药物治疗。 药物治疗：MP初始剂量34mg/kg/d，CTX 2mg/kg/d 血浆置换：411次，Qd或Qod 治疗前两组病人情况基本一致,Frasca GM :Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,近期疗效（3个月）,Frasca GM :Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,远期疗效（96个月）,Fras
13、ca GM :Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,日本一项最新的研究,22名ANCA相关的RPGN病人，分为A、B两组 A组(n=10)：Pred 60mg/d+CTX 100mg/d B组(n=12)： Pred +CTX +PE 随访6个月,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,所有B组的病人在停止血浆置换6个月内均没有复发，而A组的复发率高达38% 血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的负相关(r=-0.984,P0.001)、与Scr水
14、平呈良好的负相关(r=-0.975,P0.001),该研究的主要问题：没有对比PE vs MP冲击,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,其他关于PE对肾功能恢复作用的研究,Glockner: 9/13 (Clin Nephrol 1988) Guillevin: 4/6 (Ann Med Interne 1997) Levy: 9/11(PE+Pred+CTX) vs 5/9 (Pred+CTX) (Nephron 1994),欧洲10余个国家的多中心（EUVAS）联合研究试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血浆置换优于MP冲击（MEPEX研究）
15、。,MEPEX研究,RCT研究，血浆置换在诱导缓解中的作用 入选病人：急性肾衰竭依赖透析的重症血管炎患者 实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解,初步结果：随访3个月，两组病人死亡率均为16%，血浆置换组的肾脏存活率高（依赖透析者36.5% vs 14.8%） 进展：资料正在最后的分析中。 有作者认为：MEPEX的研究结果可能能够应用于ANCA相关小血管炎的其它严重表现，例如CNS。,关于难治性血管炎,EUVAS的SOLUTION研究：传统的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人（15人），应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）进行治疗。 13/15人
16、有效，其中9人部分缓解，4人完全缓解。 随访21.8个月（668），7人复发，6人病情保持平稳达22.3个月，2人死亡。 副作用：多数病人耐受性良好。 结论：ATG对严重的难治性WG病人提供了一个新的治疗方案。,KI 2004，65（April）：14401448,其它尚不成熟的新方法,MMF 脱氧精胍素（DSG） 抗TNF-治疗：Infliximab 免疫吸附,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,维持缓解治疗,免疫抑制药物的选择,CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等,免疫抑制药物的选择,CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等,应用CTX维持缓解无疑可以减少复发，但鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用CTX，而应代之以其他免疫抑制剂。,免疫抑制药物的选择,C
