《毒理学基础》01第1章--绪论概述

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1、毒理学基础,课程时数：30学时 周 学 时：2学时 考核方式：考查（笔试） 授予学分：1.5 学分 课程性质：专业选修 授课教师：夏敬民,冶炼工厂排放大量有害废气废水废渣,垃圾焚烧的有害物质引起环境污染和植被破坏,水体污染致使水生生物大量死亡,反应停致海豹畸形,投毒犯罪,2002年9月13日晚11时许，南京市江宁区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”（抗凝血药）投放到该店食品原料内。 2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，经医院抢救无效死亡42人。,毒理学基础,第1章 绪论 第2章 毒理学基本概念 第3章 外源化学物的体内过程 第4章

2、 毒作用机制 第5章 毒作用影响因素 第6章 外源化学物的一般毒性作用 第7章 外源化学物的致突变作用 第8章 外源化学物的致癌作用 第9章 发育毒性与致畸作用 第10章 毒理基因组学与系统毒理学 第11章 管理毒理学,第1章 绪论,1 毒理学概述 2 毒理学简史 3 毒理学展望发展趋势,1 毒理学概述,1.1 毒理学的定义 1.2 描述毒理学 1.3 机制毒理学 1.4 管理毒理学,1.1 毒理学的定义,毒理学（Toxicology)： 传统定义：是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代定义：所有外源因素（化学、物理、生物、社会心理因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危

3、险性分析的科学。 主要三个领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。,1.2 描述毒理学,是通过毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供依据。 方法是采用动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。这些信息可能仅限于对人类的影响，也可能包括对其它动物、植物以及其他可能破坏生态平衡的因素的潜在影响。 描述毒理学研究为机制毒理学和管理毒理学的研究奠定基础。,1.3 机制毒理学,重点研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。 机制毒理学研究资料在危险度评定中的用途： 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用； 验证可能与人类无关的发生于实验动物中

4、的有害作用； 设计和生产较为安全的药物以及合理治疗化学中毒和和其他疾病。 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学等的了解。,1.4 管理毒理学,是根据描述毒理学和机制毒理学的资料进行科学决策，以协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。,2 毒理学简史,2.1 古代与中世纪毒理学 2.2 启蒙时代毒理学 2.3 现代毒理学,2.1 古代与中世纪毒理学,毒理学最早起源于对毒物和中毒的研究。 毒理学一词源于西腊文的toxikon，指发射毒箭的弓或浸泡箭头的毒物（poison）。 我国神农约于公元前2735年编

5、著完成的本草中及随后公元前2650年编著的黄帝内经记载了用于解毒的中药。 古埃及于公元前1553-1500著述了毒物和解毒剂专著Ebers。 古印度也出版了外科学专著，其中部分介绍了解毒剂。 古希腊的Mithridates（公元前120-63年）首先系统研究人体毒物，是临床毒理学的创始人。Dioscorides（40-90年）首先根据毒物来源分植物、动物和矿物类毒物。 中世纪毒理学发展较慢。Mainodides（1135-1204年）著有毒物及其解毒剂。Petrus （1250-1316年）著有关于中毒，其自1472年始出版了14次，影响深远。,2.2 启蒙时代毒理学,2.2.1 文艺复兴时期

6、 2.2.2 工业革命时期 2.2.3 有机化学诞生和发展时期,2.2.1 文艺复兴时期,的Paracelsus（1493-1541年），是药物化学的创始人和现代化学治疗学之父。他认为： 实验对检验化学物的反应是重要的；需区分化学物的治疗和毒作用特征；作用特征并非总是除剂量外就不可区分；可以确定化学物的特异性程度及其治疗作用或毒性作用的程度。并提出所有化学物均有毒性。他为实验毒理学、靶器官毒性及量-效关系等基本概念的确立作出了重大贡献。 法国Grevin（1538-1570）于1568年在他的著作中进一步发展了化学-生物学相互影响的重要概念，被誉为现代生物毒理学之父。,2.2.2 工业革命时期

7、,因工业的发展，许多职业中毒性疾病出现和增多，促进了毒理学的发展。 意大利Ramazzini（1633-1714）首先描述了岩石工矽肺病、陶工坐骨神经痛、镀金工眼炎和铅中毒。 英国Pott（1714-1788）于1775年描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系。 意大利Fontana（1720-1805）提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果，进一步发展了靶器官毒性概念。,2.2.3 有机化学诞生和发展时期,19世纪初，有机化学的诞生和发展，大量对人体及动物有毒的有机合成物质出现，促进了实验毒理学的发展。 Orfila(1787-1853)最早用化学方法研究毒物的法医学家。 Mag

8、endie(1783-1855)-依米丁、士的宁和箭毒的作用机制。Bernard(1813-1878)箭毒和CO中毒的作用机制。Blake(1815-1893)发现了药物、毒物的构-效关系。 Brown(1838-1922)和Fraser(1841-1920)生物碱的生理实验方法和分析化学的发展，促进构-效关系和药理学发展。 Schmiedeberg(1838-1921)肝解毒机制。 Lewin(1850-1929)烟碱等生物碱和小分子有机物的毒性。 Kobert(1854-1918)洋地黄毒苷和麦角碱的毒性。,2.3 现代毒理学,1900S 1920S 1930S 1940S 1950S 1

9、960S 1970S,1900S,20世纪初是现代毒理学开始发展的标志。 19世纪末，因美国专利药品的使用非常流行并造成中毒事故频繁发生，于1906年通过了美国食品与药品法-管理毒理学。 美国于1914年成立了工业卫生部，以加强对药品与食品安全的监管， 并于1918年创刊工业卫生杂志（Journal of Industrial Hygiene）。同时美国化学品生产商开始建立企业内部的毒理学研究实验室。,1920S,工业品中毒事件的频繁发生形成了毒理学研究领域的雏形： 砷化物治疗梅毒导致的急、慢性中毒，促进了第一次世界大战后毒理学研究的发展； 美国的禁酒令使科学家开始了早期神经毒理学的研究，发现

10、三邻甲苯磷酸酯(TOCP) 、甲醇和铅都是神经毒物； Mueller发现的滴滴涕(DDT) 、六六六（六氯化苯）等毒物广泛用于杀虫。 Dodds在研究构效关系中，合成了己烯雌酚（DES ， Diethylstilbestrol ）及其它二苯己烯类物质具有强雌激素活性。,1930S,因美国和德国致力于大规模抗生素生产，使1930年创刊了实验毒理学杂志（Archives of Toxicology）； 1937年的磺胺醑事件（急性肾功衰），促使美国1938年通过Copeland议案，并成立FDA。这在毒理学发展中起了重要作用。,1940S,机制毒理学的发展，研制出许多解毒剂： 二巯基丙醇砷化物中毒

11、； 硝酸盐和硫代硫酸盐氰化物中毒； Lange和Schrader发现的解磷定有机磷类胆碱酯酶抑制剂中毒； Miller夫妇研究苯并芘在致癌中的作用及混合功能氧化酶在内质网中的作用，纸色谱和放射标记的应用，促进了肿瘤毒理学的发展。,1950S,美国FDA对毒理学的职能逐渐加强，于1955年出版了食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价，为FDA的毒理学研究提供了指南。 其间Lehman 和Fitzhugh共同首次提出安全系数（Factor of Safty,SF）的概念，WHO依此提出了每日容许摄入量（ADI）的概念。 同时Coulston, Lehman 和Hayes共同创办了毒理学与实用药理学

12、杂志（Toxicology and Applied Pharmacology）。,1960S,1961年震惊世界的“沙利杜胺（反应停 ）事件”（引起海豹畸形）和Carson的著作寂静的春天 1962年的出版极大地促进了毒理学的发展。 随后有关新法规不断通过，有关新杂志不断创刊。并于1965年成立了国际毒理学协会。 其后期，化学物的超痕量分析和快速检测点突变技术在毒理学中的应用，使毒理学研究达到细胞和分子水平。形成了许多毒理学的相应分枝学科。 同时，毒理学研究的主要工作是危险度评定。,1970S-,涉及毒理学的相关法规、杂志和新协会在全球急剧增加。有影响的杂志有： Casarett and Do

13、ulls Toxicology; Priciples and Methods of Toxicology; Comprehensive Toxicology。 我国的相关杂志主要有：毒理学杂志、癌变畸变突变中国药理学与毒理学杂志。 同时，各医药、食品、化妆品有关专业的院校陆续开设相关毒理学课程。,3 毒理学展望发展趋势,3.1 从高度综合到高度分化 3.2 从整体动物试验到替代试验 3.3 从阈剂量到基准剂量 3.4 从构效关系到定量构效关系 3.5 从传统毒理学到系统毒理学 3.6 从危险度评定到危险度管理,3.1 从高度综合到高度分化,3.1.1 毒物对靶器官的损伤靶器官毒理学 3.1.2

14、 高新技术和测试手段的应用 3.1.3 研究对象和学科领域的差异 3.1.4 毒物性质和应用差异,3.1.1 毒物对靶器官的损伤,呼吸毒理学； 血液毒理学； 免疫毒理学； 生殖与内分泌毒理学； 神经与行为毒理学； 肝与胃肠道毒理学； 肾脏毒理学； 心血管毒理学； 皮肤毒理学； 眼毒理学等。,3.1.2 高新技术和测试手段的应用,分子毒理学； 细胞毒理学； 遗传毒理学； 生化毒理学； 受体毒理学； 系统毒理学等。,3.1.3 研究对象和学科领域的差异,药物毒理学； 食品毒理学； 临床毒理学； 分析与法医毒理学； 环境毒理学； 职业毒理学； 卫生毒理学； 工业毒理学等。,3.1.4 毒物性质和应用

15、差异,农药毒理学； 金属毒理学； 有机溶剂毒理学； 纳米毒理学； 放射毒理学等。,3.2 从整体动物试验到替代试验,由于动物保护和成本因素，毒理学研究由整体试验到替代试验，其中主要是离体器官、组织、细胞和酶学试验。 整体试验中的家兔眼刺激性试验 （Draize试验）、LD50测定和致癌试验等方法面临再评价（可靠性、人道、经济？）。 替代法（3R）：优化(refinement)试验方法和技术，减少(reduction)试验动物的数量和痛苦，取代(replacement)整体动物试验方法。,3.3 从阈剂量到基准剂量,整体动物试验可获得有害作用的最小量（LOAEL）和未观察到有害作用量（NOAEL

16、，最大无作用量）。 LOAEL和NOAEL是计算参考剂量（RfD）和安全系数(SF)的关键参数，但常受试验组数、样本数量和剂量组距等因素的影响。 基准剂量（BMD）是指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值。其用来替代LOAEL和NOAEL计算RfD：准确性高；充分考虑了试验组数、样本量及观测终点参数的离散程度；对未获得NOAEL的试验仍可计算BMD。,3.4 从构效关系到定量构效关系,构效关系（SAR）研究可节省研究成本和时间。但SAR不能用于评级伴有类似结构的化学物的危险度（干扰），也不能超越化学物的种类（特异性）。 效应基团图谱和计算机辅助的3D分子搜索与分子设计，并确立定量构效关系（QSAR）。这为开展环境中大量存在的混合化学物的危险度评价创造了良好条件，也为计算机辅助设计出在空间构型上与目的受体相对应的配体（新药）奠定了基础。,3.5 从传统毒理学到系统毒理学,20世纪生物学经历了由宏观到微观的发展过程，由形态、表型的描述逐步分