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1、Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗策略,军事医学科学院附属医院 全军造血干细胞移植中心 胡亮钉,前 言,Ph/BCR-ABL阳性ALL是成人ALL中最常见和到目前为止预后最差的亚型。 TKI联合化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是TKI的作用，而是包括化疗、SCT、二代TKI、分子检测等整体治疗方案的共同作用。 面临难题：1）快速发生的对TKI的耐药； 2）Ph+ ALL发病率随年龄增长而增加， 部分患者无法进行allo SCT。,疾 病 分 布,主 要 问 题,1、诱导和巩固治疗 2、维持治疗 3、针对CNS的治疗 4、干细胞移植 5、微小残留病的临床意义 6、儿童Ph+ ALL患者的治
2、疗 7、TKI耐药机制,1.诱导和巩固治疗,在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，CR率都超过90%-95%。,伊马替尼联合化疗治疗Ph+急淋疗效比较,1.诱导和巩固治疗,1.1年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案 当前年轻患者的标准方案为4-5种在ALL治疗中有代表性的细胞毒药物，加上每日400mg-800mg伊马替尼。CR超过90%；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（1-2年），预
3、期OS36%-76%与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。,伊马替尼联合Hyper-CVAD+/-SCT治疗 CR1（年龄60岁）患者疗效,1.诱导和巩固治疗,1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 为了减小高强度化疗在老年Ph+ ALL患者中的毒性，GIMEMA进行了一项研究，该研究中60岁以上患者接受45天伊马替尼（800mg/天）联合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅8个月，但从诊断
4、起的中位生存期达到20个月。一项正在进行的难治复发Ph+ ALL难治复发患者治疗的探索性研究显示，长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（800/天）在年龄大于55岁患者中有很好的前景，90%以上的患者可获得CR。,1.诱导和巩固治疗,1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是Ph+ ALL年长患者的Ph+ ALL一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化 疗的毒性。,1.诱导和巩固治疗,1.3 达莎替尼与化疗的联合 一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的Ph+ ALL患者中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的期
5、临床试验结果显示，完全缓解率超过90%，分子缓解率28%-72%。SAE在年轻和老年患者中均较频繁，尤其是诱导治疗中，但总的来说是可控的。疗效持续和生存在不同临床试验中都令人鼓舞，但随访时间仍较短。,达沙替尼联合Hyper-CVAD治疗Ph+急淋疗效,缓解时间,总生存,1.诱导和巩固治疗,1.3 单药应用达莎替尼 在18岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，70mg每日两次给药共12周，在前4周联合糖皮质激素，可评估的所有患者均获得完全缓解。但随访时间仍然较短（中位11.2月），12周之后的治疗各异，使结果分析颇含混，MRD水平与预后相关。检测8例复发患者，6例伴有bcr-abl突变，其中5例为T3
6、15I突变。,2.维持治疗,迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植的患者采用何种药物进行最有效的维持治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联合ALL经典维持方案。 大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。M D Anderson Cancer（MDACC）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼800mg/d持续24个月，每月加入长春新碱和强的松，中间应用2次Hyper-CVAD方案加伊马替尼强化，最后无限期使用伊马替尼。 基于实验数据显示IFN可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行SCT的患者，可联合应用伊马替尼与小剂量IFN。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更好的无
7、复发生存。,伊马替尼+小剂量干扰素维持治疗,3.针对CNS的治疗,中枢神经系统白血病（CNS-L）是在病程初期较少见（5%），但是在治疗过程中，会出现脑膜白血病的巨大风险。 在脑脊液中，伊马替尼水平为血清水平的1%到2%。因此，Ph+ ALL应考虑强制性执行中枢神经系统预防治疗。 达莎替尼显示出更强的脑脊液穿透性，更容易达到临床所需的活性浓度。目前尚未确定是否需要将现有CNS预防方案修改为以达莎替尼为基础的方案。,4.干细胞移植,越来越多的患者应用伊马替尼为基础的诱导治疗和早期缓解后治疗，于CR1时进行allo SCT。无证据显示伊马替尼可导致移植相关疾病和TRM。 由于同胞供者和无关供者移植
8、在环节时间、非复发死亡率、总生存期上并无差异，使移植获得更充足的供者。 多项研究表明移植前接受伊马替尼为基础的治疗，移植后将获得更好的疗效。因此多数研究认为Ph+ ALL一线治疗金标准是首先应用伊马替尼为基础的方案治疗，CR1时选择全合同胞或无关供者allo SCT。,化疗 VS 化疗+干细胞移植,GMALL Study 05/93,4.干细胞移植,另有研究显示，伊马替尼诱导治疗后不行allo SCT，OS和DFS与SCT相似。MDACC最近的资料显示移植仅在OS上有一定优势。未来将探讨二代TKI能否取得相同或优于SCT的效果，尤其是在TRM高风险的患者。,4.干细胞移植,4.1 清髓性异基因
9、干细胞移植 包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。Kroger等和Laport设计了包括全身分次照射（TBI）和依托泊苷加或不加环磷酰胺的移植预处理方案。 TRM主要因为感染和移植物抗宿主病（GVHD），死亡率甚至高于疾病更加进展的患者。影响EFS和OS的共同因素包括：疾病状态（CR1 vsCR2）和年龄、年龄的界值为30岁（移植时）。有研究报告高危Ph+ ALL和高危正常核型ALL患者的生存数据是相似的，处于CR1的患者5年DFS43%。,4.干细胞移植,4.1 清髓性异基因干细胞移植 慢性移植物抗宿主病（CGVHD）似乎减少复发风险而未增加TRM，但严重的急性移植物抗宿主病增
10、加TRM风险而未减低复发风险。因此，存在广泛的CGVHD的患者有较好的生存（.），而到级急性GVHD生存较差（.）。联合供者淋巴细胞输注（DLI）和隔离位，耐受较好，但疗效短暂；DLI可与二代TKI联合，如尼罗替尼，尚需积累数据。,4.干细胞移植,4.2 减量异基因干细胞移植 为了减少与清髓性异基因干细胞移植相关的TRM，但仍产生GVL效应，减量RIC方案被用于不能耐受强化预处理的SCT患者。回顾性分析和单一的前瞻性研究显示，RIC异基因干细胞移植在高危成人ALL中是可行的，但如移植时机超过CR1，则可能治疗失败。 在这些研究中，仍有较大的TRM的发生率和大量疾病进展情况出现，尤其是移植时机超
11、过CR1病例。急性（级）和慢性GVHD发生率还比较高，分别为.和.，但是疾病进展的发生率在有慢性GVHD患者中明显减低，显示了慢性GVHD抗宿主白血病的作用。,慢性GVHD与疾病预后,4.干细胞移植,4.3 自体移植（ASCT） 自体移植的作用主要在前伊马替尼时代被研究。缺乏前瞻性、随机研究比较ASCT与allo SCT移植的疗效，回顾性分析显示AST的复发率高，疗效较allo SCT差。研究者对ASCT联合TKI进行评估。Shin等在化疗间期和自体移植之前应用伊马替尼，之后进入维持治疗，由于样本量小，随访时间短，尚未评价。这项研究有可能扩展到二代TKI。,5.微小残留病的临床意义,在不同的治
12、疗阶段，bcr-abl的高水平转录都显示了对化疗和TKI反应较差，是疾病复发的风险因素。然而，已发表的数据并不一致。allo SCT前不同时间按点检测出的MRD水平预后相关，在治疗初期BCR-ABL转录水平减低至少3个对数级是预测低复发率和长DFS指标。 相反地，在另一项前瞻性监测微小残留病研究中，100名Ph+ ALL应用伊马替尼联合化疗，未发现诱导结束与复发率或无复发生存之间的关联性。虽然在血液学完全缓解期bcr-abl转录本增加能够预示非移植患者的复发。 无论这些差异如何，这些实验都阐释了前瞻性监测微小残留病可以提示患者的复发风险，但需在各实验室间进行标准化和质控。,5.微小残留病的临床
13、意义,5.1 干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼 移植后微小残留病阳性，为高复发风险患者，使靶向应用针对ABL的酪氨酸激酶抑制剂防止复发，重回BCR-ABL阴性状态，在理论上颇有吸引力。 移植后一项前瞻性研究证实，包括15例Ph+ALL、7例高危AML，从SCT后移植物植活到365天接受伊马替尼治疗，成人400mg/d，儿童265mg/d，出现1-3级恶心、呕吐、血清转氨酶升高是伊马替尼用药过程中常见的副作用。,5.微小残留病的临床意义,5.1 干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼 在一项前瞻性多中心研究中，27例成人Ph+ ALL患者于移植后bcr-abl转录本再次检出后接受伊马替尼治
14、疗，52%患者再次使用伊马替尼治疗后bcr-abl转录消失，PCR转阴中位时间是1.5月（0.9-3.7月）。所有获得早期分子反应的患者在伊马替尼治疗期间均保持缓解。三例患者在伊马替尼停药后复发。而13名在伊马替尼治疗后无PCR转阴的患者12名复发（92%）。 因此，移植后对BCR-ABL的分子水平检测，可以区分出那些患者将获得长期无病生存期，哪些患者很可能会复发，据此制定治疗方案。,移植后应用伊马替尼时机,6.儿童Ph+ ALL患者的治疗,Ph+ ALL在儿童ALL患者中较少见(5%)，与成人ALL一样被列为高危或极高危患者。 研究显示伊马替尼组患者的MRD阳性率低于单纯化疗组。第1年无事件
15、生存也得以改善，从71%提高到95%（P=0.02）。BMT前后接受伊马替尼的患者1年EFS明显高于未用伊马替尼者。长期给予伊马替尼治疗的患者中接受过或没有接受过骨髓移植的患者第1年无事件生存上无统计学显著差异。 伊马替尼+化疗是否能得到与异基因同胞或无关供者骨髓移植一样的结果仍需进一步观察。,7.TKI耐药机制,7.1 TKI耐药机制 bcr-abl突变在80%-90%使用伊马替尼过程中复发的Ph+ ALL患者中被发现，最主要的是P-loop和T315I突变。使用达莎替尼者复发常常与T315I突变相关，P-loop突变较少见。这种突变是否在没有使用过TKI的患者中已经存在，已成为一个焦点问题
16、。Pfeifer等监测出在大约40%的未接受TKI的Ph+ ALL患者中存在低水平的酪氨酸激酶结构域突变。复发时，大多数病例主要的细胞克隆具有同一种突变。Soverini等同样报道了较高的BCR-ABL突变率，许多是出现在Ph+ ALL耐药患者。 还没有广为人知的额外TKI耐药机制在这所有的病人中都显示了出来。约1/3患者除Ph染色体以外还具有其他细胞遗传学异常，并与预后不良相关。SRC激酶家族成员参与了bcr-abl阳性ALL的发病和伊马替尼耐药出现。该发现提示同时抑制Scr和Bcr-Abl激酶可以使Ph+ ALL患者受益。,7.TKI耐药机制,7.2 TKI耐药机制 ABL酪氨酸激酶结构域点突变是造成Ph+ ALL对伊马替尼耐药的主要原因，因此各种作用于突变的Bcr-Abl或其信号转导通路的药物被研制出来。有些第二代ABLTKI具有显著的耐伊马替尼BCR/ABL突变活性，达莎替尼已被证明在Ph+ ALL中具有最广谱的作用，而且已被认可为bcr-abl阳性白血病的第二线用药。达莎替尼是一种多靶点的激
