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1、巨幼细胞性贫血,Megaloblastic anemia,高举 MD, PhD, 儿科学教授 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,定义和基本概念(definition basic concepts) 叶酸和维生素B12代谢(metaboism of folic acid cobalamin) 病因和发病机制(etiology pathogenesis) 诊断(diagnosis) 治疗(treatment),内容介绍 (Major Items),定义和基本概念(Definition Basic Concepts),大细胞贫血：包括巨幼红细胞贫血和非巨幼红细胞贫血,巨幼细胞性贫血(megalob
2、lastic anemia)是指以“巨幼样变” (megaloblastic transformation)为共同形态学特征的一组贫血，为最常见大细胞贫血(macrocytic anemia) 类型 DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节 Hb生物合成：相对正常 核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞 叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因 巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现,叶酸和维生素B12代谢,叶酸(folic acid, folate)(p
3、terolylpolyglutamates PteGlus)和VitB12均为水溶性B族维生素 与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine ) (DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能 VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5-脱氧腺苷钴胺素(5-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin,RDA: recommended daily allowance developed by Institute o
4、f Medicine，National Academy of Science, USA , refers the average daily intake that is sufficient to meet the nutrient requirements of nearly all (97-98%) healthy individuals in each age and gender group. Dietary Folate Equivalent: RDAs for folate , accounting for the differences in absorption of nat
5、urally occurring dietary folate and the more bioavailable synthetic folic acid,VitB12需求量1 g/d，食物含量20-30 g/d，每日摄入量2-3 g/d,叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200400g，每日更新率（turn-over rate）2%4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏 VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量13g，每日更新率（turn-over rate）仅0.03%0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏,叶酸无生物学活性，必
6、须经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸,叶酸分子结构,磺胺分子结构,磺胺结构与对氨基苯甲酸极为相似，影响后者掺合， 从而抑制细菌叶酸生成，为磺胺关键抗菌机制,叶酸及衍生物分子结构,Coenzyme in many reactions involving transfer 1-carbon atom to other compounds. The single carbon groups can be carried on N5, N10 or bridged between both these nitrogens,亚胺甲基(formimino),甲酸基(form yl ),亚甲基 ( methyl
7、ene),甲叉亚甲基 ( methenyl),叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单 食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate, 5-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常” (hereditary folate malabsorption, HFM) ，但极为罕见。 甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamate formiminotransferase)缺乏也可导致先
8、天性叶酸代谢异常,叶酸吸收和转运,THF：四氢叶酸 FR-：叶酸受体 PCFT：质子偶联叶酸转运蛋白,RFC1：还原型叶酸载体 FGCP：folylpoly-glutamate carboxypeptidase,食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合 胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合 十二指肠中胰酶降解Cbl -R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsic factor, IF)结合 在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin, TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织
9、细胞。 Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）,钴胺素吸收和转运,Cbl细胞内代谢过程,腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A （methylmalonylCoA） 代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环 Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine） 代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关,叶酸和Cbl代谢密切相关,叶酸 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶(DHFR) 四氢叶酸 5,1
10、0-亚甲基四氢叶酸 5-甲基四氢叶酸 甲酸基(formyl)四氢叶酸,这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methyl THF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methyl THF（Trap） V itB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低 叶酸和V itB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症,临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血,钴胺素缺乏影响叶酸循环(methyl-THF trap),摄入减少(decreased intake) 吸收障碍(impaired absorption) 需求
11、增加(increased demand) 利用或代谢异常(impaired utilization or metabolism),叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见,成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏 叶酸肠道吸收过程相对简单 遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见,钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏 VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏,叶酸和或VitB12缺乏,病因 (Etiology),叶酸缺乏的原因(causes of
12、 folate deficiency),钴胺素缺乏的原因(causes of cobalamin deficiency),叶酸和或VitB12缺乏,DNA合成障碍,核分裂和细胞增殖时间延长,Hb合成正常,核发育落后、胞体增大,巨幼红细胞,巨幼粒细胞和分叶过多现象,巨大血小板,蛋氨酸合成障碍,贫血或 三系降低,神经精神症状,血细胞生成减少、破坏增多,临床表现(Clinical Manifestations),高峰发病年龄：6个月2岁 起病：缓慢 一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹 血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大 神经精神症状：烦躁不安，易怒等。V
13、itB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风 消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）,外周血象 大细胞贫血(macrocytic anemia)：MCV100fl，MCH 32pg 严重时出现全血细胞减少 网织红细胞减少,实验室检查(Lab Investigations),巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb 程度更为显著,macro-ovalocyte,卵圆形，体积小淋巴细胞，中央淡染区减小,体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血,外周血涂片(blo
14、od smear) 卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见 有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均,中性粒细胞核分叶达78叶，高度特异性和敏感性,粒细胞核分叶过多：100个粒细胞中5-lobed 细胞超过5个；或1个6-lobed粒细胞,外周血涂片(blood smear) 中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索 巨大血小板(macrothrombocytes),骨髓检查(BM smear) 增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿） 巨幼样变(megaloblastic transformatio
15、n)：细胞核发育明显落后 同时累及三系细胞,红系巨幼样变,骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松,血清叶酸和VitB12测定 确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据 血清VitB12正常值：200800ng/L 血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏 血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏 血清叶酸正常值：56g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低 反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高 血清叶酸3 g/L ，可确诊为叶酸缺乏 红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平,血清甲基丙二酸(methylmalon
16、ic acid )和同型半胱氨酸测定 敏感性更高 VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99% 叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99% 约1026%的单纯VitB12缺乏者不能检出,Schillings test 判断VitB12缺乏发生的环节，包括食物摄入减少、吸收不良和IF缺乏 应在已经明确VitB12缺乏后进行。在恶性贫血诊断方面价值较大,Stage-1 test：口服同位素标记VitB12，测定24-hr尿VitB12排泄量 Stage-2 test：同时给予同位素标记的VitB12和IF，再次测定24-hr尿VitB12排泄量,Stage-1 test：主要反映是否存在IF环节异常，包括产生不足和或IF抗体，壁细胞抗体 Stage-2 test：反映回肠吸收环节是否存在异常,Other Tests LDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加 血清内因子(IF)水平检测 IF和或壁细胞(pa
