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1、冠心病合并糖尿病患者的血脂管理,胰岛素抵抗和血脂紊乱,International Journal of Cardiology。2006.110.137-145,CETP,CETP,HTGL,HTGL,Adipose tissue*,Liver*,Blood,Kidney,Legend,CE = cholesteryl ester CETP = cholesteryl ester transfer protein HTGL = hepatic triglyceride lipase TG = triglyceride,Hypertriglyceridemia,Shorter HDL Half-l
2、ife,CE,CE,TG,TG,Apo AI,TG Apo B VLDL,Fatty acids Adipokines,VLDL,Small HDL,LDL,sdLDL,Insulin,IR,X,糖尿病患者的血脂异常特点,最常见：TC与TG水平都显著增高 较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl),4,T2DM患者富含ApoB的sd-LDL颗粒显著增多 T2DM患者LDL颗粒数及ApoB的浓度与CHD风险正相关,Diabetesa,L
3、DL particles,No diabetes,LDL particles,Number of LDL particles Concentration of apoB,Lower,CHD Risk,Higher,Small, dense LDL with more apoB,aStudy conducted in patients with T2DM treated with insulin. apoB=apolipoprotein B; CHD=coronary heart disease; LDL=low-density lipoprotein; LDL-C=low-density li
4、poprotein cholesterol; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Selby JV et al. Circulation. 1993;88:381387. 2. Feingold K et al. Arterioscler Thromb. 1992;12:14961502. 3. Sniderman AD et al. Diabetes Care. 2002;25:579582. 4. Austin MA et al. JAMA. 1988;260:19171921.,apoB LDL,同等水平LDL-C时，T2DM患者具有更多的LDL颗粒,小而
5、密LDL致动脉粥样硬化作用更强,Barakat HA, et al. J Nutr Biochem 1996;7:586-597,sdLDL,小而密LDL -C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长 小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生,CHD伴DM患者5年内心血管事件绝对风险最高,CV = cardiovascular; CHD = coronary heart disease; MS = metabolic syndrome; IFG = impaired fasting gluco
6、se; CVD = CV disease. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006;98:14051408.,CHD + Diabetes,CHD + MS or IFG,CHD No MS or IFG,Diabetes No CVD,No Diabetes No CVD,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,LDL, mg/dL,0,10,20,30,40,50,60,70,80,心血管事件发生率（ %）,Drugs (2013) 73: 293-301 中华心血管病杂志，2007（35）：390-409.,各大指南
7、均将糖尿病定义为高危/极高危人群,已接受调脂治疗患者的横断面研究： 合并糖尿病的患者血脂达标率最低,Data on file,LDL-C 达标率,按照中国2007 版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-C达标率显著低于冠心病患者 多元回归分析显示，糖尿病是血脂不达标的强预报因素,Atherosclerosis 235 (2014) 463e469,Ravid Z et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G873-G885,高浓度葡萄糖促进细胞胆固醇吸收增加,采用不同浓度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育细胞，观察细胞摄取胆固醇的
8、变化。 24小时后，与低浓度葡萄糖或其他等渗条件下孵育的细胞相比，25mM的葡萄糖孵育的细胞摄取的胆固醇明显增加。,糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表达增加,未经他汀治疗的T2DM患者，气相色谱监测血浆谷甾醇（胆固醇吸收的标志物）的水平；检测血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA,糖尿病患者,p0.002,Diabetologia (2007) 50:217219,非糖尿病患者,血浆谷甾醇水平（mg/dl）,ACAT 2,CE,肠上皮细胞,肠腔,ABCG5,胶体微粒,ABCG8,胆固醇,植物甾醇,NPC1L1 蛋白,R,胆固醇,植物甾醇,植物甾醇,胆固醇,O,O,Adapt
9、 from Pharmacology & Therapeutics 105 (2005) 333341,T2DM患者十二指肠NPC1L1表达增加 T2DM患者肠道ABCG5/G8 mRNA表达明显降低 提示DM患者更易从依折麦布治疗中获益,Metabolism 2007; 56: 430-438 Diabetologia.2006.49.10081016 Q JM.2004.97.211218,糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化,肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一,*和肝外组织 摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelph
10、ia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):
11、E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,依折麦布抑制NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收,Catapano AL Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; Altmann SW et al Science 2004;303:12011204 Teddy Kosog
12、lou, et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (5): 467-494,13,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 不影响CYP450酶系统的活性,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布在2型糖尿病患者中的疗效,LDL-C 自基线变化%
13、,* p0.001 vs 他汀/安慰剂,(n=99),(n=92),(n=177),(n=153),Curr Med Res Opin. 2004 ;20(9):1437-45,高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性,依折麦布/他汀联合治疗代谢综合症患者,Curr Med Res Opin. 2004 ;20(9):1437-45,(n=100),(n=95),* p0.001 vs 他汀/安慰剂 # p0.05 vs 他汀/安慰剂,高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折
14、麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性,27项 依折麦布/EZE对比他汀在伴或不伴DM患者降脂疗效的临床研究汇总分析,LDL-C,Non-HDL-C,ApoB/ApoA1,with diabetes,without diabetes,with diabetes,without diabetes,with diabetes,without diabetes,% change from baseline, -17.4%, -14.9%, -15.0%, -13.6%, -13.0%, -11.9%,p 0.0001,p = 0.0015,p = 0.0297,Leiter et al. Di
15、ab Obes Metab 2011; 13: 615-28, = difference vs statin alone,n 3043 3394 7012 7831 3044 3397 7013 7832 2342 2467 4461 5238,依折麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL,多中心、随机、开放标签临床研究，观察依折麦布10mg、辛伐他汀20mg或两药联合治疗6周对T2DM患者血脂的影响，共40例T2DM患者完成试验。,Atherosclerosis 220 (2012) 189193,依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖,开放标签研究。研究对象为21例经饮食、运动或他汀治疗3个月以上血脂水平仍未达标的糖尿病患者，接受依折麦布治疗12周。,Curr Ther Res Clin Exp. 2010.71.252-258,依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖、脂代谢异常,Journal of Cardiology 2012.60 .395400, EZE治疗前 EZE治疗后,Bonferroni t-test :
